Avoin, randomisoitu vaiheen 2 kliininen tutkimus SLC-3010:n ja aksitiniibin yhdistelmähoidon tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi verrattuna aksitiniibin monoterapiaan toisen linjan hoidoksi paikallisesti edenneelle tai etäpesäkkeiselle kirkassoluiselle munuaissyövälle

Otokriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen ccRCC:n diagnoosi.

   1. Osa 1 (Turvallisuusjakso): Vähintään yksi ensimmäisen linjan standardinhoito uusiutuneessa/etäpesäkkeessä.
   2. Osa 2 (Vaihe 2): Anti-PD-1 (Ohjelmoitun solukuolemaproteiini 1) tai anti-PD-L1 (Ohjelmoitun solukuolemaligandi 1) -monoterapia tai yhdistelmähoito ensimmäisenä hoidona uusiutuneessa/etäpesäkkeessä.
2. Vähintään yksi RECIST (Kiinteiden kasvainten vastekriteerit) v1.1:n määrittelemä mitattava muutos.
3. Potilaat, miehet tai naiset, jotka ovat vähintään 19-vuotiaita tiedonsaantilomakkeen allekirjoittamispäivänä.
4. Kyky ja halukkuus antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus ja noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä.
5. Arvioitu elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka (PS) 0 tai 1.

7. Riittävät elinjärjestelmien toiminnot alla määriteltyinä. Järjestelmäelinkategoria Laboratoriotestitulokset

   - Hematologia

   : Absoluuttinen neutrofiililukumäärä (ANC) ≥ 1500 solua/µL ilman granulosyyttien kasvustimulaattori (G-CSF) -tukea 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

   Verihiutaleiden lukumäärä ≥ 100 000/µL ilman verensiirron tukea 2 viikkoa ennen seulontalaboratorionäytteenottoa.

   Hemoglobiini ≥ 9 g/dL ilman verensiirron tukea 2 viikkoa ennen seulontalaboratorionäytteenottoa.

   • Veren hyytyminen

     :Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × yläraja (ULN). Jos potilas saa antikoagulanttihoidon, PT:n tulee olla antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.

   • Munuaiset

     :Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) laskettuna Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -kaavalla. ≥ 40 mL/min/1,73 m2

   • Maksa :Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä), tai jos kokonaisbilirubiini on > 1,5 × ULN, suora bilirubiini ≤ ULN.

   Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN potilaille, joilla on dokumentoituja maksan etäpesäkkeitä).

   Albumiini ≥ 2,8 g/dL

8. Jos aiemmista hoidoista on aiheutunut kliinisesti merkittäviä myrkytyksiä, niiden on oltava palautuneet NCI CTCAE v5.0:n mukaan asteelle 0 tai 1 (Kaljuuntuminen ja ≤ asteen 2 endokriiniset haittatapahtumat, jotka liittyvät aiempaan immunoterapiaan (esim. immuunipistetarkastusaineisiin) ja vaativat lääkehoitoa tai hormonihoitoa, katsotaan hyväksyttäviksi tutkimukseen osallistumiseen.).
9. Sukukykyiset miehet ja naiset sitoutuvat käyttämään olemassa olevia, erittäin tehokkaita ehkäisyvälineitä, joiden epäonnistumisprosentti on <1% (Liite 1) hoitojakson aikana ja 3 kuukautta viimeisen tutkimusinterventioannoksen jälkeen. Hyväksyttävät menetelmät sisältävät esteellisiä menetelmiä kuten spermitiidikondomit tai kohdunkaulat. Sukukykyisiksi naisiksi (WOCBP) määritellään naiset, joilla on alkanut kuukautiskierto eivätkä ole menopaussissa (mukaan lukien amenorrhea vähintään 2 vuotta ilman hormonihoitoa tai kirurgista sterilisaatiota).

10. WOCBP-potilailla tulee olla dokumentoitu negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa, suoritettuna 3 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Ei-sukukykyisillä naisilla yksi seuraavista tulee olla dokumentoitu:

    1. Menopaussitila, määriteltynä säännöllisen kuukautiskiertojen puuttumisena vähintään 12 peräkkäistä kuukautta dokumentoidulla seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasolla laboratorion viitearvoalueella menopaussinaisille, tai
    2. Dokumentoitu anamneesi kohdunpoistosta tai molemminpuolisesta munasarjojen poistosta, tai
    3. Lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Anamneesi pahanlaatuisesta kasvaimesta tai aktiivisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta muusta kuin tämän tutkimuksen kohdekasvaimesta. Poikkeukset ovat seuraavat:

   1. Pahanlaatuiset kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti eikä niitä ole uusiutunut viimeisten 2 vuoden aikana.
   2. Täysin poistettu basalioomasolu- tai ihon levyepiteelikarsinooma.
   3. Mikä tahansa tyyppinen täysin poistettu karsinooma in situ.
2. Tunnetut aivometastasit tai epiduraaliset tilat. Potilaat, joille on kuitenkin tehty riittävä sädehoito ja/tai leikkaus (mukaan lukien radiosurgery) ja joiden tila on ollut vakaana vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta, voidaan ottaa mukaan. Huom: Potilaat, joilla on sattumalta löydetty yksittäinen muutos <1 cm, voivat olla kelvollisia, jos tutkijan harkinnan mukaan he eivät vaadi hoitoa. Kelvollisten potilaiden tulee olla neurologisesti oireettomia, eivätkä he saa saanut kortikosteroidihoidosta vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

3. Immuunipuutoksen diagnoosi tai kroonisen systemaattisen kortikosteroidien tai muun immunosuppressiivisen hoidon käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Paikalliset (< asteen III), inhalaatiokortikosteroidit tai nivelensisäiset kortikosteroidit, paikalliset voiteet/emulsiot, kortikosteroideja sisältävät suuvedet tai mineralokortikoidit (esim. fludrokortisoni) ovat sallittuja.

   Huom: Krooninen käyttö ≤ 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa voidaan sallia johtavan laitoksen keskustelun ja hyväksynnän jälkeen.

4. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa (esim. sairauden hallinta, kortikosteroidit tai immunosuppressiiviset lääkkeet) viimeisten 2 vuoden aikana. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidit lisämunuaisen vajaatoiminnan tai hypofyysin vajaatoiminnan vuoksi) ei pidetä systemaattisen hoidon muotona.
5. Tunnetut ihmisen immuunipuutosviruksen (HIV-1) tai HIV-2:n infektiot. Tunnetut aktiiviset hepatiitti B -virusinfektiot (eli HBsAg-positiiviset) tai hepatiitti C -virusinfektiot (esim. [kvalitatiivisesti] havaittava HCV-RNA). Potilaat, joilla on negatiivinen HCV-RNA-testi positiivisen HCV-vasta-ainetestin jälkeen eikä käynnissä olevaa anti-HCV-hoitoa.
6. Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa.

7. Merkittävät sydän- ja verisuonitaudit, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: Lääkkeillä jatkuvasti hoidetut stabiilit arytmiat ovat sallittuja.

   1. QT-väli (EKG:n Q-aallon alusta T-aallon loppuun) sydämen sykettä korjattuna Friderician kaavalla (QTcF) > 480 ms seulonnassa
   2. Sydäninfarkti, akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä tai anamneesi sepelvaltimon pallolaajennuksesta/stentittämisestä/ohitusleikkauksesta viimeisten 6 kuukauden aikana.
   3. Sydämen vajaatoiminta (CHF) luokiteltuna New York Heart Association (NYHA) luokkaan II-IV, tai anamneesi NYHA luokan III tai IV CHF:stä.
8. Potilaat, joilla on merkittäviä hengitysoireita, tunnetut tai epäillyt vakavat tai vaikeat keuhkotilat seulonnassa, tai jotka vaativat lisähappea.
9. Mikä tahansa muoto systemaattisesta syöpähoidosta (mukaan lukien tutkiva hoito) 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta, tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä, jos se on tunnettu, kumpi on lyhyempi.
10. Osallistuminen interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen, joka sisältää tutkivan lääkkeen tai laitteen, 3 viikkoa ennen tämän kliinisen tutkimuksen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Potilaat, jotka osallistuvat seurantaan, voidaan ottaa mukaan, jos viimeisestä annoksesta on kulunut yli 3 viikkoa.
11. Sädehoito 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Potilaat, joilla on jatkuvia kliinisesti merkityksellisiä komplikaatioita aiemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
12. Suuri leikkaus 2 viikkoa ennen tutkimusinterventioannosta. Potilaiden tulee olla riittävästi toipuneet myrkytyksistä ja/tai komplikaatioista tutkijan harkinnan mukaan.
13. Elävän rokotteen antaminen 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Ei-elävän COVID-19-rokotteen antaminen 7 päivää ennen DLT-arviointia on vasta-aiheista, koska rokotteeseen liittyvä myrkyllisyys voi häiritä turvallisuusarviointeja.
14. Aikaisempi IL-2 (interleukiini-2) -pohjaisten lääkkeiden käyttö.
15. Anamneesi aiemmasta aksitiniibihoidosta.
16. Kyvyttömyys nieleä suun kautta annettavia lääkkeitä tai ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka voivat vaikuttaa imeytymiseen (esim. mahanpoisto, osittainen suoliston tukos tai imeytymishäiriöoireyhtymä).
17. Käynnissä oleva tehokkaiden CYP3A4-induktoreiden (esim. mitotaani, fenytoiini, rifampisiini, karbamatsepiini tai mäkikuisma) antaminen, jota ei voida keskeyttää tutkimuksen aikana.
18. Käynnissä oleva tehokkaiden CYP3A4-inhibiittoreiden (esim. bosepreviiri, kobisistaatti, itrakonatsoli, ketokonatsoli, klaritromysiini, idelalisibi, nefatsodoni, nelfinaviiri ja ritonaviiri yhdessä proteaasi-inhibiittoreiden kanssa) antaminen, jota ei voida keskeyttää tutkimuksen aikana.
19. Lääketieteellisesti merkittävä verenvuoto 3 kuukautta ennen randomisointia. Kasvaimen tunkeutuminen/valtasuonten tunkeutuminen tulee arvioida, ja kasvaimen kutistumisen tai nekroosin aiheuttaman vakavan verenvuodon mahdollinen riski otetaan huomioon poissulkemisarvioinnissa.

20. Käynnissä oleva samanaikainen hoito terapeuttisella annoksella antikoagulantteilla kuten hepariini, trombiini tai faktorin Xa -inhibiittoreilla, tai verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli).

    1. Pieniannoksinen aspiriini (≤ 100 mg/päivä), profylaktinen matalan molekyylipainon hepariini (LMWH) ja profylaktiset faktorin Xa -inhibiittorit ovat hyväksyttäviä.
    2. Terapeuttisen annoksen LMWH-antikoagulaatiohoito on sallittua osallistujilla, joilla ei ole radiologisia todisteita hallitsemattomista aivometastaseista, jotka ovat olleet vakaalla LMWH-annoksella vähintään 2 viikkoa ennen randomisointia, eikä heillä ole anamneesia tromboembolisista komplikaatioista tai antikoagulaatiohoidon komplikaatioista.

21. Seuraavien kliinisesti merkityksellisten sairauksien läsnäolo:

    1. Parantumattomat vakavat aktiiviset haavat, haavaumat tai murtumat
    2. Hemodialyysin tai peritoneaalisdialyysin tarve.
    3. Anamneesi kiinteiden elinten siirroista.
    4. Oireileva askiitti, joka vaatii lääketieteellistä interventiota.
22. Tunnettu yliherkkyys mihin tahansa tutkimusintervention (SLC-3010 tai aksitiniibi) komponenttiin tai niiden analogeihin.
23. Mikä tahansa tila, hoito, laboratorioepänormaalisuus tai muu olosuhde (lääketieteellinen historia tai nykyiset todisteet), joka saattaa altistaa potilaan riskille osallistumalla kliiniseen tutkimukseen, aiheuttaa sekaannusta tutkimustuloksiin tai häiritä potilaan osallistumista koko tutkimuksen ajan.
24. Tunnetut mielenterveys- tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät tutkimusvaatimusten noudattamista.
25. Vain naispotilaille: Raskaana tai imettävä.