Eine offene, randomisierte Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von SLC-3010 und Axitinib im Vergleich zur Axitinib-Monotherapie als Zweitlinienbehandlung für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes klarzelliges Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ccRCC.

   1. Teil 1 (Sicherheits-Einschleichendosis): Mindestens eine Erstlinienbehandlung mit Standardtherapie im rezidivierten/metastasierten Setting.
   2. Teil 2 (Phase 2): Anti-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) oder Anti-PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) Monotherapie oder Kombinationstherapie als Erstlinienbehandlung im rezidivierten/metastasierten Setting.
2. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
3. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 19 Jahren am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
4. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben und alle Studienprozeduren einzuhalten.
5. Geschätzte Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) von 0 oder 1.

7. Ausreichende Organfunktionen wie nachfolgend definiert. Systemorganklasse Laborergebnisse

   - Hämatologie

   : Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/µL ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.

   Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL ohne Unterstützung durch Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Laborprobenentnahme.

   Hämoglobin ≥ 9 g/dL ohne Unterstützung durch Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Laborprobenentnahme.

   • Gerinnung

     : International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × der oberen Grenze des Normbereichs (ULN). Wenn der Patient eine Antikoagulationstherapie erhält, muss die PT im therapeutischen Bereich für die beabsichtigte Anwendung der Antikoagulanzien liegen.

   • Niere

     : Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) berechnet mit der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Formel. ≥ 40 mL/min/1,73 m2

   • Leber : Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom), oder wenn Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN, direktes Bilirubin ≤ ULN.

   Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen).

   Albumin ≥ 2,8 g/dL

8. Falls klinisch signifikante Toxizitäten von vorherigen Therapien bestanden, müssen diese auf Grad 0 oder Grad 1 gemäß NCI CTCAE v5.0 zurückgegangen sein (Alopezie und ≤ Grad 2 endokrin-bedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit vorheriger Immuntherapie (z.B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren), die medizinische Behandlung oder Hormonersatztherapie erfordern, werden für die Studienteilnahme als akzeptabel angesehen).
9. Männliche und weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial müssen sich einverstanden erklären, während der Behandlungsperiode und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienintervention vorhandene, hochwirksame Kontrazeptionsmethoden mit einer Versagerrate von <1% (Anhang 1) zu verwenden. Akzeptable Methoden umfassen Barrieremethoden wie spermizide Kondome oder Diaphragmen. Frauen mit Kinderwunschpotenzial (WOCBP) sind definiert als Frauen, die die Menarche erlebt haben und nicht postmenopausal sind (einschließlich Amenorrhoe für mindestens 2 Jahre ohne Hormontherapie oder chirurgische Sterilisation).

10. WOCBP müssen einen dokumentierten negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening haben, durchgeführt innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention. Für Frauen ohne Kinderwunschpotenzial muss eines der folgenden dokumentiert sein:

    1. Postmenopausaler Status, definiert als das Fehlen einer regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate mit einem dokumentierten Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Spiegel innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen, oder
    2. Dokumentierte Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Ovarektomie, oder
    3. Medizinisch bestätigtes Ovarialversagen.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese von Malignität oder aktiver Malignität außer der Zielerkrankung in dieser Studie. Ausnahmen sind wie folgt:

   1. Malignome, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und innerhalb der letzten 2 Jahre nicht rezidiviert sind.
   2. Vollständig reseziertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
   3. Jede Art von vollständig reseziertem Carcinoma in situ.
2. Bekannte Hirnmetastasen oder epidurale Zustände. Allerdings können Patienten, die ausreichend mit Strahlentherapie und/oder Chirurgie (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention stabil waren, eingeschlossen werden. Hinweis: Patienten mit einem Zufallsbefund einer einzelnen Läsion <1 cm können geeignet sein, wenn nach Ermessen des Prüfers keine Behandlung erforderlich ist. Geeignete Patienten müssen neurologisch asymptomatisch sein und dürfen mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention keine Kortikosteroidtherapie erhalten haben.

3. Diagnose von Immundefizienz oder aktuelle Anwendung von chronischen systemischen Kortikosteroiden oder anderer immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention. Topische (< Grad III), inhalative Kortikosteroide oder intraartikuläre Kortikosteroide, topische Cremes/Lotionen, Mundspülungen mit Kortikosteroiden oder Mineralokortikoide (z.B. Fludrocortison) sind erlaubt.

   Hinweis: Chronische Anwendung von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent kann nach Diskussion und Genehmigung durch die federführende Institution erlaubt sein.

4. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung (z.B. Krankheitskontrolleure, Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente) erforderte. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebenniereninsuffizienz oder Hypopituitarismus) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
5. Bekannte Infektion mit Humanem Immundefizienz-Virus-1 (HIV-1) oder HIV-2. Bekannte aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (d.h. HBsAg positiv) oder Hepatitis-C-Virusinfektion (z.B. [qualitativ] nachweisbare HCV-RNA). Patienten mit negativem HCV-RNA-Test nach positivem HCV-Antikörpertest und ohne laufende Anti-HCV-Therapie.
6. Aktive Infektion, die systemische Therapie erfordert.

7. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf: Stabile Arrhythmien, die medikamentös kontrolliert werden, sind erlaubt.

   1. QT-Intervall (Intervall vom Beginn der Q-Welle bis zum Ende der T-Welle im EKG) korrigiert für die Herzfrequenz mit Fridericia-Formel (QTcF) > 480 msec beim Screening
   2. Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom oder Anamnese von Koronarangioplastie/Stenting/Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate.
   3. Herzinsuffizienz (CHF) klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV, oder eine Anamnese von NYHA Klasse III oder IV CHF.
8. Patienten mit signifikanten respiratorischen Symptomen, bekannten oder vermuteten schweren oder schwerwiegenden pulmonalen Zuständen beim Screening oder die Sauerstoffzufuhr benötigen.
9. Jede Form von systemischer Antitumortherapie (einschließlich experimenteller Therapie) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention, oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments, falls bekannt, je nachdem, was kürzer ist.
10. Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie mit einem experimentellen Medikament oder Gerät innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention in dieser klinischen Studie. Patienten, die an einer Nachbeobachtung teilnehmen, können eingeschlossen werden, wenn mehr als 3 Wochen seit der letzten Verabreichung vergangen sind.
11. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention. Patienten mit anhaltenden klinisch relevanten Komplikationen von vorheriger Strahlentherapie sind nicht geeignet.
12. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung der Studienintervention. Patienten müssen sich nach Ermessen des Prüfers ausreichend von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen erholt haben.
13. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention. Verabreichung von nicht-lebenden COVID-19-Impfstoffen innerhalb von 7 Tagen vor der DLT-Bewertung ist kontraindiziert, da impfstoffbedingte Toxizität Sicherheitsbewertungen beeinträchtigen kann.
14. Vorherige Therapie mit IL-2 (Interleukin-2)-basierten Medikamenten.
15. Anamnese von vorheriger Axitinib-Behandlung.
16. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Vorliegen von gastrointestinalen Störungen, die die Absorption beeinträchtigen können (z.B. Gastrektomie, partielle Darmobstruktion oder Malabsorptionssyndrom).
17. Aktuelle Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Mitotan, Phenytoin, Rifampin, Carbamazepin oder Johanniskraut), die während der Studie nicht abgesetzt werden können.
18. Aktuelle Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Cobicistat, Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Idelalisib, Nefazodon, Nelfinavir und Ritonavir in Kombination mit Proteaseinhibitoren), die während der Studie nicht abgesetzt werden können.
19. Medizinisch signifikante Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung. Tumorinvasion/-infiltration großer Blutgefäße muss bewertet werden, und das potenzielle Risiko schwerer Blutung aufgrund von Tumorschrumpfung oder Nekrose wird als Teil der Ausschlussbewertung betrachtet.

20. Laufende begleitende Behandlung mit therapeutischer Dosis von Antikoagulanzien wie Heparin, Thrombin oder Faktor Xa Inhibitoren, oder mit Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel).

    1. Niedrigdosiertes Aspirin (≤ 100 mg/Tag), prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) und prophylaktische Faktor Xa Inhibitoren sind akzeptabel.
    2. Antikoagulationstherapie mit LMWH in therapeutischer Dosis ist bei Teilnehmern erlaubt, die keine radiologischen Hinweise auf unkontrollierte Hirnmetastasen haben, mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung eine stabile LMWH-Dosis einnehmen und keine Anamnese von thromboembolischen Komplikationen oder Komplikationen der Antikoagulationstherapie haben.

21. Vorliegen der folgenden klinisch signifikanten Erkrankungen:

    1. Unverheilte schwerwiegende aktive Wunden, Ulzera oder Frakturen
    2. Erfordernis von Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
    3. Anamnese von Organtransplantation.
    4. Ascites mit Symptomen, die medizinische Intervention erfordern.
22. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Studienintervention (SLC-3010 oder Axitinib) oder deren Analoga.
23. Jeglicher Zustand, Therapie, Laboranomalie oder andere Umstände (Anamnese oder aktuelle Evidenz), die den Patienten durch die Teilnahme an der klinischen Studie einem Risiko aussetzen, Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Patienten während der gesamten Studie beeinträchtigen könnten.
24. Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, von denen bekannt ist, dass sie die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen.
25. Nur für weibliche Patienten: Schwanger oder stillend.