En öppen, randomiserad fas 2-klinisk prövning för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av kombinationsterapin med SLC-3010 och axitinib jämfört med axitinib-monoterapi som en andrahandsbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad klar cell njurcellscancer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad eller metastaserad ccRCC.

   1. Del 1 (Säkerhetsinledning): Minst en förstalinjebehandling med standardvård vid recidiv/metastaser.
   2. Del 2 (Fas 2): Anti-PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) eller anti-PD-L1 (Programmed Cell Death-Ligand 1) monoterapi eller kombinationsterapi som förstalinjebehandling vid recidiv/metastaser.
2. Minst en mätbar lesion enligt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
3. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 19 år vid datum för informerat samtyckesunderskrift.
4. Förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke och följa alla studieprocedurer.
5. Uppskattad livslängd ≥ 3 månader.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1.

7. Tillräcklig organfunktion enligt nedan.
   Systemorganklass Laboratorieresultat

   - Hematologi

   : Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/μL utan stöd av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 2 veckor före första dos av studieintervention.

   Blodplättetal ≥ 100 000/μL utan stöd av transfusion inom 2 veckor före screeninglaboratorieprovtagning.

   Hemoglobin ≥ 9 g/dL utan stöd av transfusion inom 2 veckor före screeninglaboratorieprovtagning.

   • Koagulation

     :International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN).
     Om patienten får antikoagulantbehandling ska PT vara inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia.

   • Njurar

     :Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad med Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formel.
     ≥ 40 mL/min/1,73
     m²

   • Lever :Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN för patienter med Gilberts syndrom), eller om totalt bilirubin > 1,5 × ULN, direkt bilirubin ≤ ULN.

   Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN för patienter med dokumenterade levermetastaser).

   Albumin ≥ 2,8 g/dL

8. Om det fanns kliniskt signifikanta toxiciteter från tidigare behandlingar ska dessa ha lösts till grad 0 eller grad 1 enligt NCI CTCAE v5.0 (Alopeci och ≤ grad 2 endokrinrelaterade biverkningar relaterade till tidigare immunterapi (t.ex. immuncheckpoint-hämmare) som kräver medicinsk behandling eller hormonersättningsterapi anses acceptabla för studiedeltagande.).
9. Manliga och kvinnliga patienter med barnafödande potential ska samtycka till att använda befintliga, mycket effektiva preventivmedel med felhastighet <1 % (Bilaga 1) under behandlingsperioden och i 3 månader efter sista administration av studieintervention.
   Acceptabla metoder inkluderar barriärmetoder som spermicidkondomer eller pessarer.
   Kvinnor med barnafödande potential definieras som kvinnor som har upplevt menarche och inte är postmenopausala (inklusive amenorré i minst 2 år utan hormonterapi eller kirurgisk sterilisering).

10. Kvinnor med barnafödande potential ska ha ett dokumenterat negativt serum- eller urin graviditetstest vid screening, utfört inom 3 dagar före första administration av studieintervention.
    För kvinnor utan barnafödande potential ska ett av följande dokumenteras:

    1. Postmenopausal status, definierad som frånvaro av regelbunden menstruation i minst 12 på varandra följande månader med dokumenterat serum follikelstimulerande hormon (FSH)-värde inom laboratoriereferensintervall för postmenopausala kvinnor, eller
    2. Dokumenterad anamnes på hysterektomi eller bilateral ovarektomi, eller
    3. Medicinskt bekräftad ovarialsvikt.

Exklusionskriterier:

1. Anamnes på malignitet eller aktiv malignitet förutom målsjukdomen i denna studie.
   Undantag är följande:

   1. Maligniteter som har behandlats med kurativt syfte och inte har recidiverat inom senaste 2 åren.
   2. Fullständigt resekerad basalcells- eller skivepitelcancer i huden.
   3. Vilken typ som helst av fullständigt resekerad carcinoma in situ.
2. Kända hjärnmetastaser eller epidurala tillstånd.
   Emellertid kan patienter som har tillräckligt behandlats med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) och varit stabila i minst 4 veckor före första administration av studieintervention inkluderas.
   Obs: Patienter med tillfällig fynd av enstaka lesion <1 cm kan vara berättigade om bedöms inte kräva behandling enligt utredarens bedömning.
   Berättigade patienter ska vara neurologiskt asymptomatiska och inte ha fått kortikosteroidbehandling i minst 2 veckor före första administration av studieintervention.

3. Diagnos av immunbrist eller aktuell användning av kronisk systemisk kortikosteroid eller annan immunosuppressiv behandling inom 7 dagar före första administration av studieintervention.
   Topikal (< grad III), inhalerad kortikosteroid, eller intraartikulär kortikosteroid, topikal kräm/lotion, munsköljning innehållande kortikosteroid, eller mineralokortikoid (t.ex. fludrokortison) tillåts.

   Obs: Kronisk användning av ≤ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent kan tillåtas efter diskussion och godkännande av huvudinstitution.

4. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (t.ex. sjukdomskontrollanter, kortikosteroider, eller immunosuppressiva läkemedel) inom senaste 2 åren.
   Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid för binjurebarksinsufficiens eller hypopituitarism) betraktas inte som en form av systemisk behandling.
5. Känd infektion med Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) eller HIV-2.
   Känd aktiv hepatit B-virusinfektion (dvs. HBsAg-positiv) eller hepatit C-virusinfektion (t.ex. [kvalitativt] detekterbar HCV-RNA).
   Patienter med negativt HCV-RNA-test efter positivt HCV-antikroppstest och ingen pågående anti-HCV-behandling.
6. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling.

7. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till: Stabil arytmi medicinskt kontrollerad med pågående medicinering tillåts.

   1. QT-intervall (intervall från början av Q-våg till slutet av T-våg på EKG) korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) > 480 ms vid screening
   2. Myokardinfarkt, akut koronart syndrom, eller anamnes på koronar angioplasti/stentning/bypass inom senaste 6 månaderna.
   3. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) klassificerad som New York Heart Association (NYHA) klass II-IV, eller anamnes på NYHA klass III eller IV CHF.
8. Patienter med signifikanta respiratoriska symptom, kända eller misstänkta allvarliga eller svåra lungsjukdomar vid screening, eller som kräver syrgas.
9. Vilken form som helst av systemisk antikancerbehandling (inklusive experimentell behandling) inom 3 veckor före första administration av studieintervention, eller inom 5 halveringstider av läkemedlet om känt, vilket som är kortare.
10. Deltagande i en interventionsstudie med experimentellt läkemedel eller enhet inom 3 veckor före första administration av studieintervention i denna kliniska prövning.
    Patienter som deltar i uppföljning kan inkluderas om mer än 3 veckor har passerat sedan sista administration.
11. Strålbehandling inom 2 veckor före första administration av studieintervention.
    Patienter med pågående kliniskt relaterade komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
12. Större kirurgi inom 2 veckor före administration av studieintervention.
    Patienter ska ha tillräckligt återhämtat sig från eventuell toxicitet och/eller komplikationer enligt utredarens bedömning.
13. Administration av levande vaccin inom 4 veckor före första administration av studieintervention.
    Administration av icke-levande COVID-19-vacciner inom 7 dagar före DLT-bedömning är kontraindicerat, eftersom vaccinrelaterad toxicitet kan störa säkerhetsbedömningar.
14. Tidigare behandling med IL-2 (interleukin-2)-baserade läkemedel.
15. Anamnes på tidigare axitinibbehandling.
16. Oförmåga att svälja oral medicin eller förekomst av gastrointestinala störningar som kan påverka absorption (t.ex. gastrektomi, partiell tarmobstruktion, eller malabsorptionssyndrom).
17. Aktuell administration av potent CYP3A4-inducerare (t.ex. mitotan, fenytoin, rifampin, karbamazepin, eller S:t Johannesört) som inte kan avbrytas under studien.
18. Aktuell administration av potent CYP3A4-hämmare (t.ex. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, idelalisib, nefazodon, nelfinavir, och ritonavir samadministrerat med proteashämmare) som inte kan avbrytas under studien.
19. Medicinskt signifikant blödning inom 3 månader före randomisering.
    Tumörinvasion/infiltrering av stora blodkärl ska utvärderas, och potentiell risk för allvarlig blödning på grund av tumörkrympning eller nekros kommer att beaktas som del av exklusionsbedömning.

20. Pågående samtidig behandling i terapeutisk dos med antikoagulantia som heparin, trombin, eller faktor Xa-hämmare, eller med antiplatelet-agenter (t.ex. klopidogrel).

    1. Lågdos acetylsalicylsyra (≤ 100 mg/dag), profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH), och profylaktiska faktor Xa-hämmare är acceptabla.
    2. Antikoagulantbehandling med LMWH i terapeutisk dos tillåts hos deltagare som har ingen radiologisk evidens för okontrollerade hjärnmetastaser, har varit på stabil dos av LMWH i minst 2 veckor före randomisering, och har ingen anamnes på tromboemboliska komplikationer eller komplikationer från antikoagulantbehandling.

21. Förekomst av följande kliniskt signifikanta sjukdomar:

    1. Oläkta allvarliga aktiva sår, sår, eller frakturer
    2. Behov av hemodialys eller peritonealdialys.
    3. Anamnes på transplantation av solid organ.
    4. Ascites med symptom som kräver medicinsk intervention.
22. Känd överkänslighet mot någon komponent av studieintervention (SLC-3010 eller axitinib), eller deras analoger.
23. Vilket tillstånd, behandling, laboratorieavvikelse, eller annan omständighet (medicinsk anamnes eller aktuell evidens) som kan utsätta patienten för risk genom deltagande i klinisk prövning, orsaka förvirring i studieresultat, eller störa patientens deltagande under hela studien.
24. Psykisk sjukdom eller substansmissbruksstörningar kända att störa efterlevnad av studie krav.
25. Endast för kvinnliga patienter: Gravid eller ammande.