Terapie chimerickým antigenním receptorem T-buněk (CAR-T) proti shluku diferenciace 19 (CD19)/antigenu zrání B-buněk (BCMA) pro refrakterní autoimunitní onemocnění

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: 18–70 let, muž nebo žena; poskytl/a písemný informovaný souhlas (ICF).

2. Diagnóza jednoho z následujících onemocnění:

   1. Systémový lupus erythematodes (SLE), diagnostikovaný podle kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR)/Americké vysoké školy revmatologie (ACR) z roku 2019, s antinukleárními protilátkami (ANA) > 1:80 nebo pozitivními protilátkami anti-dsDNA;
   2. Sjögrenův syndrom (SS), diagnostikovaný podle kritérií ACR/EULAR z roku 2016, s alespoň pozitivními protilátkami proti antigenu Sjögrenova syndromu A (SSA);
   3. Systémová sklerodermie (SSc), diagnostikovaná podle kritérií ACR/EULAR z roku 2013, s ANA > 1:80 nebo pozitivními protilátkami anti-SCL-70;
   4. Dermatomyositida (DM), splňující kritéria pro DM podle Bohana a Petera z roku 1975 nebo klasifikační kritéria Evropského neuromuskulárního centra (ENMC)-DM z roku 2020;
   5. Antisyntetázový syndrom (ASS), splňující klasifikační kritéria Connerse z roku 2010 nebo Solomonova z roku 2011;
   6. Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), splňující klasifikační kritéria ACR/EULAR z roku 2020;
   7. Revmatoidní artritida (RA), splňující klasifikační kritéria ACR/EULAR pro RA;(8) Vaskulitida asociovaná s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) (AAV), včetně granulomatózy s polyangiitidou (GPA), mikroskopické polyangiitidy (MPA) nebo eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA), diagnostikovaná podle kritérií ACR/EULAR z roku 2022, s pozitivními ANCA (jakékoli z c-ANCA, p-ANCA, anti-proteinázy 3 (PR3) nebo anti-myeloperoxidázy (MPO) pozitivní).

3. Pacienti, kteří dostávali léčbu ≥ 2 imunosupresivy po dobu 3 měsíců,nebo vyžadují prednison ≥ 15 mg denně k udržení stabilního onemocnění,nebo jsou netolerantní ke standardní terapii, nebo mají relativní kontraindikace ke standardní terapii,a splňují následující kritéria aktivity onemocnění:

   1. Pro pacienty se SLE: skóre SLEDAI ≥ 8;
   2. Pro pacienty se SS: skóre indexu aktivity Sjögrenova syndromu EULAR (ESSDAI) ≥ 14;
   3. Pro pacienty se SSc: skóre modifikovaného Rodnanova kožního skóre (mRSS) 10–35 (včetně), a/nebo komplikováno intersticiálním plicním onemocněním (ILD);
   4. Pro pacienty s DM: trvání onemocnění ≥ 1 rok a splnění všech následujících:a. Skóre vizuální analogové škály (VAS) pro kožní vyrážku (na základě MDAAT) ≥ 3 cm, s alespoň 3 abnormálními položkami CSM (kůže, kosterní svalstvo, systém);b. Aktivní zánět prokázaný biopsií svalu, MRI svalu nebo ultrazvukem svalu;c. Zvýšení alespoň jednoho svalového enzymu [kreatinkináza (CK), aldoláza, laktátdehydrogenáza (LDH), alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST)] na minimální úroveň 1,3 × horní hranice normálu (ULN);
   5. Pro pacienty s ANCA-AAV: skóre aktivity vaskulitidy v Birminghamu (BVAS) ≥ 15, s pozitivními ANCA.
4. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1.

5. Funkce orgánů splňující následující kritéria:

   1. Hematologie: hemoglobin ≥ 60 g/L, počet trombocytů ≥ 20 × 10⁹/L;
   2. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 55 %, bez významné abnormality na elektrokardiogramu;
   3. Renální funkce: odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m²;
   4. Jaterní funkce: AST a ALT ≤ 3,0 × ULN, celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN;
   5. Vhodný pro leukafézu nebo odběr žilní krve, bez dalších kontraindikací pro odběr buněk.
6. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test z moči a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie až do 1 roku po infuzi.
7. Pacient nebo zákonný zástupce souhlasí s účastí v této klinické studii, podepíše informovaný souhlas a prokáže porozumění účelu a postupům studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí léčba CAR-T buněčnou terapií;
2. Trpí závažným srdečním, jaterním, plicním, hematologickým nebo endokrinním onemocněním, u kterého vyšetřovatel určí, že rizika účasti převažují nad přínosy;
3. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii nebo nekontrolovaná infekce do 1 týdne před screeningem;
4. Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace pevného orgánu (kromě transplantace rohovky a vlasů), nebo akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně 2 nebo vyššího do 2 týdnů před screeningem;
5. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem DNA viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi nad normální referenční rozmezí;nebo pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) s titrem RNA HCV v periferní krvi nad normální referenční rozmezí;nebo pozitivní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV);nebo pozitivní na syfilis;nebo pozitivní na DNA cytomegaloviru (CMV);
6. Podání živých vakcín do 4 týdnů před screeningem;
7. Pozitivní těhotenský test;
8. Pacienti s maligními nádory nebo jinými maligními onemocněními před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální léčbě a duktálního karcinomu in situ po radikální operaci;
9. Pacienti, kteří se účastnili jiných klinických studií do 3 měsíců před screeningem;
10. Jakékoli další podmínky, které vyšetřovatel považuje za důvod, proč je subjekt pro tuto studii nevhodný.