En undersøgelse for at vurdere sikkerheden ved enkeltdoser af GSK189075 hos forsøgspersoner med type 1-diabetes mellitus

Eksperimentel: Arm a

GSK189075

Medicin: GSK189075

forsøgslægemiddel

Placebo komparator: Arm b

Placebo

Medicin: placebo

placebo komparator

Andre navne:

• GSK189075

Antal deltagere med alle uønskede hændelser (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)

Data for antallet af deltagere, der præsenterede en eller flere bivirkninger (alvorlige eller ikke-alvorlige), blev rapporteret. En AE blev defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse (MO) hos en deltager, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel (MP), uanset om den anses for at være relateret til MP eller ej og kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratorium fund), symptom eller sygdom, der er midlertidigt forbundet med dets brug. SAE var enhver uheldig MO, der ved enhver dosis resulterer i død, livstruende, vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet, resulterer i eller forlænger hospitalsindlæggelse, medfødt abnormitet eller fødselsdefekt, som måske ikke umiddelbart er livstruende eller resulterer i død eller hospitalsindlæggelse, men kan bringe deltageren i fare eller kan kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre et af de andre udfald, der er anført i denne definition.

Antal deltagere med hypoglykæmi episoder/begivenheder

En hypoglykæmisk hændelse blev defineret som symptomer på hypoglykæmi bekræftet af en blodsukkerværdi under normale grænser [mindre end 3,89 millimol pr. liter (mmol/L)] eller 70 milligram pr. deciliter (mg/dL). Symptomer på hypoglykæmi uden bekræftede blodsukkerværdier blev rapporteret som AE'er i stedet for hypoglykæmiske hændelser. Antallet af deltagere med hypoglykæmiske hændelser blev rapporteret.

Ændring fra baseline vitale tegn: Systolisk og diastolisk blodtryk (SBP og DBP)

SBP og DBP blev opnået under hver behandlingsperiode på de angivne tidspunkter. Målinger blev foretaget med deltageren liggende halvt liggende efter at have hvilet i denne stilling i mindst 10 minutter før den første aflæsning.

Ændring fra baseline vitale tegn: Hjertefrekvens

Hjertefrekvens blev opnået under hver behandlingsperiode på angivne tidspunkter. Målinger blev foretaget med deltagerne liggende halvt liggende efter at have hvilet i denne stilling i mindst 10 minutter før den indledende aflæsning.

Antal deltagere med unormale elektrokardiogram (EKG) fund

Standard semi-liggende 12-aflednings-EKG blev opnået efter at deltageren havde hvilet i minimum 10 minutter (hvis tvivlsom abnormitet blev noteret på EKG'et, fik yderligere 2 målinger lov til at give et gennemsnit på 3 målinger). Antallet af deltagere med unormalt EKG blev rapporteret.

Antal deltagere med unormale kliniske kemidata

Klinisk kemi data for parametre: Alanin Amino Transferase (ALT), Albumin, Alkaline Phosphatase (ALP), Aspartat Amino Transferase (AST), Bicarbonat, Calcium, Chlorid, Kreatinkinase, Kreatinin, Gamma Glutamyl Transferase (GGT), Glucose, Lactat Dehydrogenase , Magnesium, Fosfor, Kalium, Total Bilirubin, Natrium, Totalt protein, triglycerider og urinstof/BUN blev rapporteret. Data for antallet af deltagere med unormale kliniske kemidata blev præsenteret.

Antal deltagere med unormale hæmatologiske data

Data for unormale hæmatologiske parametre: basofiler, eosinofiler, hæmatokrit, hæmoglobin, lymfocytter, gennemsnitlig blodlegemehæmoglobin (MCH), gennemsnitlig kropsvolumen (MCV), monocytter, blodpladetal, røde blodlegemer (RBC), retikulocytter, totale neutrofiler, hvide blodlegemer (WBC) blev rapporteret. Data for antallet af deltagere med unormal hæmatologi blev rapporteret.

Sammenfatning af urinosmolalitet

Urinprøve blev opsamlet ved screening, dag -2 (18:00 timer) og dag 1 (7:45 timer) til bestemmelse af urinosmolalitet, som blev målt i Millimol pr. kilogram (mmol/kg).

Gennemsnitlig kreatininclearance

Kreatininclearance blev beregnet og rapporteret i milliliter pr. minut (ml/min) på dag 1 i hver periode for hvert opsamlingsinterval 0-4, 4-8, 8-12, 12-16 og 16-24 timer, samt kombinerede intervaller på 0-12 og 0-24 timer. For urinmålinger blev deltagerne instrueret i at annullere inden for 30 minutter før administration af undersøgelsesmedicin.

Oversigt over væskebalance

På dag 1 blev væskeindtag, urinvolumen og antal vandladninger registreret over intervallerne for hver af følgende doseringsperioder: 0-4 timer, 4-8 timer, 8-12 timer, 12-16 timer og 16-24 timer. Ud fra disse mål blev væskebalancen beregnet over 24-timers perioden. Væskebalance=totalt væskeindtag minus total urinvolumen. 0-24 timers mængder af det samlede væskeindtag, den samlede urinproduktion og væskebalancen blev beregnet ved at tilføje de opsamlede mængder i disse tidsintervaller.

Gennemsnit af afledte plasmaglukoseparametre

Plasmamålingerne på specificerede tidspunkter på dag 1 blev indsamlet. Afledte plasmaglucoseparametre blev præsenteret.

Inkrementelt justeret vægtet middel af plasmaglukose AUC(0-4) og AUC(0-10) på dag 1

AUC(0-10) var den plasmaglucosevægtede middel-AUC i 0 til 10 timer efter dosering, og AUC(0-4) var den plasmaglucosevægtede middel-AUC i 0 til 4 timer efter dosering. Inkrementelt justerede vægtede gennemsnit blev præsenteret.

Uringlukoseudskillelse (UGE) for tidsbestemte underintervaller op til 24 timer efter dosis (0-24 timer)

UGE blev vurderet for tidsindstillede subintervaller op til 24 timer efter dosis. Urinprøver blev opsamlet med intervaller: 0-4 timer, 4-8 timer, 8-12 timer, 12-16 timer og 16-24 timer på undersøgelsesdage. De 0-24 timers mængder, der udskilles i urinen, blev beregnet ved at tilføje de mængder, der blev opsamlet i disse tidsintervaller.

Procent af filtreret glukose i urinen.

Filtreret glucose i urinen blev vurderet på angivne tidspunkter og blev præsenteret som procent. Mængderne 0-12 timer og 0-24 timer. Procent af filtreret glukose i urinen blev beregnet ved at tilsætte mængderne opsamlet i disse tidsintervaller.

Gennemsnitlig total urinvolumen 0-24 H

Urinvolumen blev registreret over intervaller: 0-4 timer, 4-8 timer, 8-12 timer, 12-16 timer og 16-24 timer på dag 1 for hver doseringsperiode. Gennemsnitlig total urinvolumen over 24 timer blev præsenteret.

Gennemsnitlig kreatininclearance 0-24 H

Urinprøver til beregning af kreatininclearance blev opnået over intervallerne: 0-4 timer, 4-8 timer, 8-12 timer, 12-16 timer og 16-24 timer. Gennemsnitlig kreatininclearance over 0-24 timer blev præsenteret.

Område under plasmakoncentration vs. tidskurve (AUC) fra tid nul (tidspunkt for dosering) til sidste tidspunkt med målbar analytkoncentration, AUC(0-sidst), AUC fra tid nul til uendelig tid, AUC(0-inf ) af GSK189075 Over Periode

AUC(0-sidste) blev defineret som areal under plasmakoncentrationen vs. tidskurven fra tidspunkt nul (tidspunkt for dosering) til det sidste tidspunkt med målbar analytkoncentration, og AUC(0-inf) blev defineret som areal under plasmakoncentrationen vs. tidskurve fra tid nul til uendelig tid. Blodprøver blev indsamlet på tidspunkter: Præ-dosis, 0,25 timer, 0,5 timer, 0,75 timer, 1 time, 1,5 timer, 2 timer, 2,5 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer, 12 timer og 16 h af hver behandlingsperiode.

Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) på GSK189075 over periode

Plasmaprøver til farmakokinetisk analyse blev udtaget på angivne tidspunkter for hver behandlingsperiode. Cmax blev defineret som maksimal målt plasmakoncentration over det angivne tidsrum. Værdier blev rapporteret som geometriske middelværdier med respektive geometrisk variationskoefficient (% CV).

Tid til maksimal observeret plasmakoncentration (Tmax) og terminal halveringstid, (T1/2) af GSK189075 over periode

Tmax blev defineret som tiden til den maksimale eller "peak" koncentration af et lægemiddel observeret efter multipel administration. T1/2 blev defineret som det tidspunkt, hvor halvdelen af ​​den samlede mængde af et bestemt stof er elimineret fra kroppen. Blodprøver taget inden for angivne tidspunkter. T1/2 blev beregnet som t1/2 = ln2/λz, med λz (den terminale eliminationshastighedskonstant) estimeret ud fra log-lineær regressionsanalyse af den terminale fase af plasmakoncentration-tidsprofilen. Tmax og t1/2 værdier for GSK189075 blev præsenteret.

AUC fra tid nul til 4 timer efter dosis, AUC(0-4) for GSK189074 over periode

AUC(0-4) blev defineret som AUC fra tidspunkt nul til 4 timer efter dosis. Blodprøver blev indsamlet på tidspunkter: Præ-dosis, 0,25 timer, 0,5 timer, 0,75 timer, 1 time, 1,5 timer, 2 timer, 2,5 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer, 12 timer og 16 h af hver behandlingsperiode.

Oral clearance (CL/F) over periode

Oral clearance er et mål for den hastighed, hvormed lægemidlet fjernes fra kroppen via metabolisme. Blodprøver blev indsamlet på tidspunkter: Præ-dosis, 0,25 timer, 0,5 timer, 0,75 timer, 1 time, 1,5 timer, 2 timer, 2,5 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer, 12 timer og 16 h af hver behandlingsperiode

Metabolit til forældre-AUC-forhold, AUCmetabolit/AUCparent-forhold for GSK189074 over periode

Blodprøver blev indsamlet på tidspunkter: Præ-dosis, 0,25 timer, 0,5 timer, 0,75 timer, 1 time, 1,5 timer, 2 timer, 2,5 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer, 12 timer og 16 time af hver behandlingsperiode for at opnå AUC-forholdet mellem metabolit og forældre for GSK189074

Metabolit til forældre-AUC-forhold, AUCmetabolit/AUCparent-forhold for GSK279782 over periode

Blodprøver blev indsamlet på tidspunkter: Præ-dosis, 0,25 timer, 0,5 timer, 0,75 timer, 1 time, 1,5 timer, 2 timer, 2,5 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer, 12 timer og 16 time af hver behandlingsperiode for at opnå AUC-forholdet mellem metabolit og forældre for GSK279782