En dosis-eskaleringsundersøgelse af ARX788, IV administreret i forsøgspersoner med avanceret cancer med HER2-ekspression

Inklusionskriterier:

1. Forventet levetid >12 uger.
2. BMI er mellem 18 og 32 kg/m2
3. Individer, hvis fremskredne cancer har svigtet behandling, eller hvis cancer er udviklet efter tilgængelig standardterapi, eller for hvem en sådan behandling ikke er acceptabel for individet. Forsøgspersoner, hvis lokale laboratorieresultater for tumorvæv er HER2 ISH-positive eller IHC3+, skal tidligere have været behandlet med en HER2-målretningsterapi (f.eks. trastuzumab, i det land eller den region, hvor sådanne behandlinger er tilgængelige og en del af standardbehandlingen), eller har mislykket SOC-behandling. Forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet med en HER2-målrettet behandling, såsom trastuzumab eller ado-trastuzumab emtansin, er kvalificerede.
4. Sygdoms målbarhed: Fase 1a: målbar eller ikke-målbar sygdom; Fase 1b: sygdom skal kunne måles (iht. RECIST v1.1) (personer med ikke-målbar sygdom er ikke kvalificerede til fase 1b).
5. Histopatologiske beviser for brystkræft baseret på patologens rapport.
6. Her2-testresultater for tumorvæv lokalt laboratorium (klinisk patologirapport) baseret på FDA eller andre tilsynsmyndigheder godkendte, validerede eller kommercielt tilgængelige IHC- eller ISH HER2-assay. Præscreening for HER2 er kun tilladt for forsøgspersoner med bryst- og mavekræft, hvor det er relevant. Personer med andre former for cancer skal tidligere have testet for HER2-status ved HER2 IHC eller ISH-assay. 1) Fase 1a: ISH positiv eller IHC 2+ eller 3+. 2) Fase 1b: Kohorte 1: fremskreden brystkræft, ISH-positiv eller IHC 3+; Kohorte 2: fremskreden brystkræft, ISH negativ med IHC 2+; og kohorte 3: fremskreden mavekræft, ISH-positiv eller IHC 3+.
7. Lokal patologisk laboratoriebestemmelse af HER2-status vil blive accepteret, forudsat at det lokale laboratorium er et akkrediteret sted for HER2-testning. I fase 1b, hvis det lokale laboratorium ikke var akkrediteret på testtidspunktet, kræves der en passende tumorvævsprøve til det centrale patologiske laboratoriums HER2-test. Vævsprøven kan tilvejebringes som 10 forskårne ufarvede objektglas eller en tumorblok.
8. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 til 1.
9. Akut toksicitet fra enhver tidligere terapi, operation eller strålebehandling skal være forsvundet til grad 0 eller 1 i henhold til NCI-CTCAE v 4.03.
10. Den sidste dosis af tidligere anticancerbehandling skal være indgivet mindst 28 dage før den første dosis af IMP.
11. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret ved absolut neutrofiltal på ≥1,5×109/L, trombocyttal på ≥100,0×109/L og hæmoglobin på ≥9,0 g/dL.
12. Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved total serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), aspartataminotransferase/alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN (eller ≤5 × ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser).
13. Tilstrækkelig nyrefunktion vurderet med serumkreatinin inden for referencelaboratoriets normale grænser og kreatininclearance (ved kronisk nyresygdomsepidemiologi [CKD-EPI] samarbejdsligning) ≥60 ml/min.
14. Tilstrækkelig hjertefunktion vurderet af hjertetroponin I inden for normalområdet; venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % eller institutionel nedre normalgrænse; kumulativ anthracyclindosis <360 mg/m2 doxorubicin eller tilsvarende.
15. Villig og i stand til at forstå og underskrive et informeret samtykke informere og overholde alle aspekter af protokollen.
16. Kvindelige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller have en monogam partner, der er kirurgisk steril, eller mindst 2 år postmenopausal, eller som forpligter sig til at bruge en acceptabel form for prævention (defineret som brugen af ​​en intrauterin enhed, en barrieremetode med spermicid) , kondomer, enhver form for hormonelle præventionsmidler eller afholdenhed) i undersøgelsens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
17. Mandlige forsøgspersoner skal være sterile (biologisk eller kirurgisk) eller forpligte sig til at bruge en pålidelig præventionsmetode (kondomer med spermicid) i hele undersøgelsens varighed.

Eksklusionskriterier: Enhver forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, bør udelukkes fra undersøgelsen:

1. Anamnese med allergiske reaktioner på enhver komponent i ARX788.
2. 2. Anamnese med anfaldsforstyrrelse.
3. Anamnese med ustabile metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller krampeanfald relateret til maligniteten; de forsøgspersoner, der blev behandlet for tidligere CNS-metastaser, og som er asymptomatiske, kan dog deltage i undersøgelsen, så længe de ikke modtager behandling med steroider.
4. Anamnese med kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ustabil atrieflimren eller hjertearytmi.
5. Grad 2 til 4 perifer neuropati (NCI CTCAE v 4.03).
6. Ikke-håndterbare elektrolyt-ubalancer, herunder hypokaliæmi, hypocalcæmi eller hypomagnesæmi (grad 2 eller højere baseret på NCI CTCAE v 4.03).
7. Enhver ukontrollerbar sammenfaldende sygdom, infektion eller andre tilstande, der kan begrænse undersøgelsesoverholdelse eller forstyrre vurderinger.
8. Eksponering for andre undersøgelsesmæssige eller kommercielle anticancermidler eller terapier administreret med den hensigt at behandle malignitet inden for 28 dage før den første dosis af IMP.
9. Betydelig kirurgisk indgreb inden for 21 dage efter den første dosis af IMP eller med igangværende postoperative komplikationer, hvis mere end 21 dage.
10. Stråleterapi administreret mindre end 21 dage før den første dosis af IMP, eller lokaliseret palliativ strålebehandling administreret mindre end 7 dage før den første dosis af IMP, eller stråleterapi induceret toksicitet af grad 2 eller højere baseret på NCI CTCAE v 4.03.
11. Graviditet eller amning.
12. Afvisning af at bruge effektive præventionsmetoder (se inklusionskriterier for detaljer).
13. Retlig inhabilitet/begrænset retsevne til at give informeret samtykke.