Um estudo de escalonamento de dose de ARX788, IV administrado em indivíduos com câncer avançado com expressão de HER2

Critério de inclusão:

1. Expectativa de vida > 12 semanas.
2. O IMC está entre 18 e 32 kg/m2
3. Indivíduos cujo câncer avançado falhou no tratamento ou cujo câncer progrediu após a terapia padrão disponível ou para quem tal terapia não é aceitável para o indivíduo. Os indivíduos cujos resultados laboratoriais locais do tecido tumoral são HER2 ISH positivos ou IHC3+ devem ter sido previamente tratados com uma terapia de direcionamento de HER2 (por exemplo, trastuzumabe, no país ou região onde tais terapias estão disponíveis e fazem parte do tratamento padrão), ou falharam na terapia SOC. Indivíduos que foram previamente tratados com uma terapia de direcionamento de HER2, como trastuzumabe ou ado-trastuzumabe entansina, são elegíveis.
4. Mensurabilidade da doença: Fase 1a: doença mensurável ou não mensurável; Fase 1b: a doença deve ser mensurável (conforme RECIST v1.1) (indivíduos com doença não mensurável não são elegíveis para a Fase 1b).
5. Evidência histopatológica de câncer de mama com base no relatório do patologista.
6. Resultados do teste HER2 do laboratório local de tecido tumoral (relatório de patologia clínica) com base no ensaio IHC ou ISH HER2 aprovado pela FDA ou outra agência reguladora, validado ou disponível comercialmente. A pré-triagem para HER2 é permitida apenas para indivíduos com câncer de mama e gástrico, quando aplicável. Indivíduos com outros tipos de câncer devem ter testado previamente o status de HER2 por HER2 IHC ou ensaio ISH. 1) Fase 1a: ISH positivo ou IHC 2+ ou 3+. 2) Fase 1b: Coorte 1: câncer de mama avançado, ISH positivo ou IHC 3+; Coorte 2: câncer de mama avançado, ISH negativo com IHC 2+; e Coorte 3: câncer gástrico avançado, ISH positivo ou IHC 3+.
7. A determinação do laboratório de patologia local do status de HER2 será aceita, desde que o laboratório local seja um local credenciado para testes de HER2. Na Fase 1b, se o laboratório local não for credenciado no momento do teste, uma amostra adequada de tecido tumoral é necessária para o teste de HER2 do laboratório de patologia central. A amostra de tecido pode ser fornecida como 10 lâminas não coradas pré-cortadas ou um bloco de tumor.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.
9. Toxicidades agudas de qualquer terapia, cirurgia ou radioterapia anteriores devem ter resolvido para Grau 0 ou 1 de acordo com o NCI-CTCAE v 4.03.
10. A última dose da terapia antineoplásica anterior deve ter sido administrada pelo menos 28 dias antes da primeira dose do IMP.
11. Função adequada da medula óssea definida por contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100,0×109/L e hemoglobina ≥9,0 g/dL.
12. Função hepática adequada definida por bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), aspartato aminotransferase/alanina aminotransferase ≤2,5 × LSN (ou ≤5 × LSN em indivíduos com metástases hepáticas).
13. Função renal adequada avaliada pela creatinina sérica dentro dos limites normais laboratoriais de referência e depuração de creatinina (pela equação de Colaboração da Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI]) ≥60 mL/min.
14. Função cardíaca adequada avaliada pela troponina cardíaca I dentro da faixa normal; fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% ou limite inferior institucional da normalidade; dose cumulativa de antraciclina <360 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente.
15. Disposto e capaz de entender e assinar um consentimento informado, informar e cumprir todos os aspectos do protocolo.
16. As mulheres devem ser cirurgicamente estéreis ou ter um parceiro monogâmico que seja cirurgicamente estéril, ou pelo menos 2 anos após a menopausa, ou que se comprometa a usar uma forma aceitável de controle de natalidade (definido como o uso de um dispositivo intrauterino, um método de barreira com espermicida , preservativos, qualquer forma de contraceptivos hormonais ou abstinência) durante o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
17. Indivíduos do sexo masculino devem ser estéreis (biologicamente ou cirurgicamente) ou comprometer-se com o uso de um método confiável de controle de natalidade (preservativos com espermicida) durante o estudo.

Critérios de Exclusão: Qualquer indivíduo que atenda a qualquer um dos seguintes critérios deve ser excluído do estudo:

1. Histórico de reações alérgicas a qualquer componente do ARX788.
2. 2. História de transtorno convulsivo.
3. História de metástases instáveis ​​do sistema nervoso central (SNC) ou distúrbios convulsivos relacionados à malignidade; no entanto, os indivíduos que foram tratados para metástases anteriores do SNC e que são assintomáticos podem participar do estudo desde que não estejam recebendo tratamento com esteróides.
4. História de insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, fibrilação atrial instável ou arritmia cardíaca.
5. Neuropatia periférica de grau 2 a 4 (NCI CTCAE v 4.03).
6. Desequilíbrios eletrolíticos não gerenciáveis, incluindo hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia (Grau 2 ou superior com base em NCI CTCAE v 4.03).
7. Qualquer doença intercorrente incontrolável, infecção ou outras condições que possam limitar a adesão ao estudo ou interferir nas avaliações.
8. Exposição a quaisquer outros agentes anticancerígenos em investigação ou comerciais ou terapias administradas com a intenção de tratar malignidade dentro de 28 dias antes da primeira dose do IMP.
9. Intervenção cirúrgica significativa dentro de 21 dias após a primeira dose do IMP ou com complicações pós-operatórias em andamento se mais de 21 dias.
10. Radioterapia administrada menos de 21 dias antes da primeira dose do IMP, ou radioterapia paliativa localizada administrada menos de 7 dias antes da primeira dose do IMP, ou toxicidade induzida por radioterapia de Grau 2 ou superior com base em NCI CTCAE v 4.03.
11. Gravidez ou amamentação.
12. Recusa em usar métodos eficazes de contracepção (consulte os critérios de inclusão para obter detalhes).
13. Incapacidade legal/capacidade legal limitada para fornecer consentimento informado.