Een dosis-escalatiestudie van ARX788, IV toegediend bij proefpersonen met gevorderde kankers met HER2-expressie

Inclusiecriteria:

1. Levensverwachting >12 weken.
2. BMI ligt tussen de 18 en 32 kg/m2
3. Proefpersonen bij wie de kanker in een gevorderd stadium niet is behandeld of bij wie de kanker is voortgeschreden na de beschikbare standaardtherapie of voor wie een dergelijke therapie niet aanvaardbaar is voor de proefpersoon. Proefpersonen bij wie de lokale laboratoriumresultaten voor tumorweefsel HER2 ISH-positief of IHC3+ zijn, moeten eerder zijn behandeld met een HER2-targeting-therapie (bijv. trastuzumab, in het land of de regio waar dergelijke therapieën beschikbaar zijn en deel uitmaken van de standaardzorg), of bij wie de SOC-therapie niet is geslaagd. Personen die eerder zijn behandeld met een HER2-gerichte therapie zoals trastuzumab of ado-trastuzumab-emtansine komen in aanmerking.
4. Ziektemeetbaarheid: Fase 1a: meetbare of niet-meetbare ziekte; Fase 1b: ziekte moet meetbaar zijn (volgens RECIST v1.1) (proefpersonen met niet-meetbare ziekte komen niet in aanmerking voor fase 1b).
5. Histopathologisch bewijs van borstkanker op basis van het rapport van de patholoog.
6. Tumorweefsel lokaal laboratorium HER2-testresultaten (klinisch pathologierapport) gebaseerd op door de FDA of een andere regelgevende instantie goedgekeurde, gevalideerde of in de handel verkrijgbare IHC- of ISH HER2-assay. Prescreening op HER2 is alleen toegestaan ​​voor proefpersonen met borst- en maagkanker, indien van toepassing. Proefpersonen met andere soorten kanker moeten eerder getest zijn op de HER2-status door middel van een HER2 IHC- of ISH-assay. 1) Fase 1a: ISH positief of IHC 2+ of 3+. 2) Fase 1b: Cohort 1: gevorderde borstkanker, ISH-positief of IHC 3+; Cohort 2: gevorderde borstkanker, ISH negatief met IHC 2+; en cohort 3: vergevorderde maagkanker, ISH-positief of IHC 3+.
7. De bepaling van de HER2-status door een lokaal pathologisch laboratorium wordt geaccepteerd, op voorwaarde dat het lokale laboratorium een ​​geaccrediteerde locatie is voor HER2-testen. In fase 1b, als het lokale laboratorium niet geaccrediteerd was op het moment van testen, is een adequaat tumorweefselmonster vereist voor HER2-testen in het centrale pathologielaboratorium. Het weefselmonster kan worden geleverd als 10 voorgesneden ongekleurde objectglaasjes of een tumorblok.
8. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus van 0 tot 1.
9. Acute toxiciteiten van een eerdere therapie, operatie of radiotherapie moeten zijn verminderd tot graad 0 of 1 volgens de NCI-CTCAE v 4.03.
10. De laatste dosis van eerdere antikankertherapie moet ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis van het IMP zijn toegediend.
11. Adequate beenmergfunctie gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen van ≥1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes van ≥100,0 x 109/l en hemoglobine van ≥9,0 g/dl.
12. Adequate leverfunctie gedefinieerd door serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN), aspartaataminotransferase/alanineaminotransferase ≤2,5 × ULN (of ≤5 × ULN bij proefpersonen met levermetastasen).
13. Adequate nierfunctie beoordeeld door serumcreatinine binnen de normale limieten van het referentielaboratorium en creatinineklaring (volgens Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI] Collaboration-vergelijking) ≥60 ml/min.
14. Adequate hartfunctie zoals beoordeeld door cardiaal troponine I binnen normaal bereik; linkerventrikelejectiefractie ≥ 50% of institutionele ondergrens van normaal; cumulatieve dosis anthracycline <360 mg/m2 doxorubicine of equivalent.
15. Bereid en in staat om een ​​geïnformeerde toestemmingsverklaring te begrijpen en te ondertekenen en alle aspecten van het protocol na te leven.
16. Vrouwelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn, of een monogame partner hebben die chirurgisch steriel is, of ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, of die zich ertoe verbindt een aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken (gedefinieerd als het gebruik van een spiraaltje, een barrièremethode met zaaddodend middel condooms, elke vorm van hormonale anticonceptiva of onthouding) voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
17. Mannelijke proefpersonen moeten onvruchtbaar zijn (biologisch of chirurgisch) of verplichten zich tot het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode (condooms met zaaddodend middel) voor de duur van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria: elke proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, moet van het onderzoek worden uitgesloten:

1. Geschiedenis van allergische reacties op een onderdeel van de ARX788.
2. 2. Geschiedenis van convulsies.
3. Geschiedenis van onstabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of convulsies gerelateerd aan de maligniteit; die proefpersonen die werden behandeld voor eerdere CZS-metastasen en die asymptomatisch zijn, kunnen echter deelnemen aan het onderzoek zolang ze geen behandeling met steroïden krijgen.
4. Geschiedenis van congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, onstabiel atriumfibrilleren of hartritmestoornissen.
5. Graad 2 tot 4 perifere neuropathie (NCI CTCAE v 4.03).
6. Niet-beheersbare verstoringen van de elektrolytenbalans, waaronder hypokaliëmie, hypocalciëmie of hypomagnesiëmie (graad 2 of hoger op basis van NCI CTCAE v 4.03).
7. Elke oncontroleerbare bijkomende ziekte, infectie of andere aandoening die de naleving van de studie zou kunnen beperken of beoordelingen zou kunnen verstoren.
8. Blootstelling aan andere experimentele of commerciële antikankermiddelen of -therapieën toegediend met de bedoeling maligniteit te behandelen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het IMP.
9. Significante chirurgische ingreep binnen 21 dagen na de eerste dosis van het IMP of met aanhoudende postoperatieve complicaties indien meer dan 21 dagen.
10. Radiotherapie toegediend minder dan 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het IMP, of gelokaliseerde palliatieve radiotherapie toegediend minder dan 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het IMP, of door radiotherapie geïnduceerde toxiciteit van graad 2 of hoger op basis van NCI CTCAE v 4.03.
11. Zwangerschap of borstvoeding.
12. Weigering om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (zie opnamecriteria voor details).
13. Wettelijk onvermogen/beperkte handelingsbekwaamheid om geïnformeerde toestemming te geven.