Badanie eskalacji dawki ARX788, IV podawanego pacjentom z zaawansowanym rakiem z ekspresją HER2

Kryteria przyjęcia:

1. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
2. BMI wynosi od 18 do 32 kg/m2
3. Pacjenci, u których leczenie zaawansowanego raka nie powiodło się lub u których rak postępuje po dostępnej standardowej terapii lub dla których taka terapia jest nie do zaakceptowania przez pacjenta. Osoby, u których wyniki lokalnych badań laboratoryjnych tkanki nowotworowej są dodatnie pod względem HER2 ISH lub IHC3+, musiały być wcześniej leczone terapią ukierunkowaną na HER2 (np. trastuzumabem w kraju lub regionie, w którym takie terapie są dostępne i stanowią część standardowej opieki) lub nie powiodła się terapia SOC. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni terapią ukierunkowaną na HER2, taką jak trastuzumab lub ado-trastuzumab emtanzyna, kwalifikują się.
4. Mierzalność choroby: Faza 1a: choroba mierzalna lub niemierzalna; Faza 1b: choroba musi być mierzalna (zgodnie z RECIST v1.1) (pacjenci z chorobą niemierzalną nie kwalifikują się do fazy 1b).
5. Histopatologiczne dowody raka piersi na podstawie raportu patologa.
6. Wyniki badania HER2 lokalnego laboratorium tkanki nowotworowej (raport z patologii klinicznej) oparte na zatwierdzonym, zatwierdzonym lub dostępnym na rynku teście IHC lub ISH HER2, zatwierdzonym przez FDA lub inną agencję regulacyjną. Wstępne badanie przesiewowe w kierunku HER2 jest dozwolone tylko u pacjentek z rakiem piersi i żołądka, jeśli ma to zastosowanie. Pacjenci z innymi rodzajami raka muszą mieć wcześniej przebadany status HER2 za pomocą testu HER2 IHC lub ISH. 1) Faza 1a: ISH pozytywny lub IHC 2+ lub 3+. 2) Faza 1b: Kohorta 1: zaawansowany rak piersi, ISH dodatni lub IHC 3+; Kohorta 2: zaawansowany rak piersi, ISH ujemny z IHC 2+; oraz Kohorta 3: zaawansowany rak żołądka, ISH dodatni lub IHC 3+.
7. Określenie statusu HER2 przez lokalne laboratorium patologiczne zostanie zaakceptowane, pod warunkiem, że lokalne laboratorium jest akredytowanym ośrodkiem do badania HER2. W fazie 1b, jeśli lokalne laboratorium nie było akredytowane w czasie badania, wymagana jest odpowiednia próbka tkanki nowotworowej do badania HER2 w centralnym laboratorium patologicznym. Próbkę tkanki można dostarczyć w postaci 10 wstępnie wyciętych, niebarwionych szkiełek lub bloku guza.
8. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1.
9. Ostra toksyczność związana z wcześniejszą terapią, zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią musi ustąpić do stopnia 0 lub 1 zgodnie z NCI-CTCAE wersja 4.03.
10. Ostatnią dawkę wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej należy podać co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką IMP.
11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona przez bezwzględną liczbę neutrofilów ≥1,5×109/l, liczbę płytek krwi ≥100,0×109/l i hemoglobinę ≥9,0 g/dl.
12. Odpowiednia czynność wątroby określona przez stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa ≤2,5 × GGN (lub ≤5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
13. Właściwa czynność nerek oceniana na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy w granicach normy laboratorium referencyjnego i klirensu kreatyniny (za pomocą równania dotyczącego epidemiologii przewlekłej choroby nerek [CKD-EPI] Collaboration) ≥60 ml/min.
14. Odpowiednia czynność serca oceniana na podstawie troponiny sercowej I w granicach normy; frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% lub instytucjonalna dolna granica normy; skumulowana dawka antracyklin <360 mg/m2 pc. doksorubicyny lub odpowiednika.
15. Chęć i zdolność zrozumienia i podpisania świadomej zgody informują i przestrzegają wszystkich aspektów protokołu.
16. Kobiety muszą być chirurgicznie bezpłodne lub mieć monogamicznego partnera, który jest chirurgicznie bezpłodny lub co najmniej 2 lata po menopauzie, lub który zobowiąże się do stosowania akceptowalnej formy kontroli urodzeń (zdefiniowanej jako stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej, metoda barierowa ze środkiem plemnikobójczym prezerwatywy, jakąkolwiek formę hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub abstynencję) przez czas trwania badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
17. Mężczyźni muszą być bezpłodni (biologicznie lub chirurgicznie) lub zobowiązać się do stosowania niezawodnej metody antykoncepcji (prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym) przez cały czas trwania badania.

Kryteria wykluczenia: Każdy uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, powinien zostać wykluczony z badania:

1. Historia reakcji alergicznych na jakikolwiek składnik ARX788.
2. 2. Historia zaburzeń napadowych.
3. Historia niestabilnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub napadów padaczkowych związanych z nowotworem; jednakże ci pacjenci, którzy byli leczeni z powodu wcześniejszych przerzutów do OUN i którzy nie mają objawów, mogą uczestniczyć w badaniu, o ile nie otrzymują leczenia steroidami.
4. Zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa, niestabilne migotanie przedsionków lub zaburzenia rytmu serca.
5. Neuropatia obwodowa stopnia 2 do 4 (NCI CTCAE v 4.03).
6. Niemożliwe do opanowania zaburzenia równowagi elektrolitowej, w tym hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia (stopień 2 lub wyższy na podstawie NCI CTCAE v 4.03).
7. Wszelkie niekontrolowane współistniejące choroby, infekcje lub inne stany, które mogą ograniczać zgodność badania lub zakłócać oceny.
8. Narażenie na jakiekolwiek inne eksperymentalne lub komercyjne środki przeciwnowotworowe lub terapie stosowane z zamiarem leczenia nowotworu złośliwego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP.
9. Znacząca interwencja chirurgiczna w ciągu 21 dni od pierwszej dawki IMP lub z trwającymi powikłaniami pooperacyjnymi, jeśli minęło więcej niż 21 dni.
10. Radioterapia podana mniej niż 21 dni przed pierwszą dawką IMP lub miejscowa radioterapia paliatywna podana mniej niż 7 dni przed pierwszą dawką IMP lub toksyczność indukowana radioterapią stopnia 2 lub wyższego na podstawie NCI CTCAE v 4.03.
11. Ciąża lub karmienie piersią.
12. Odmowa stosowania skutecznych metod antykoncepcji (szczegóły w kryteriach włączenia).
13. Brak zdolności prawnej/ograniczona zdolność prawna do wyrażenia świadomej zgody.