Undersøgelse af Ezetimibe for kronisk hepatitis C-virus (HCV)-infektion hos levertransplantationskandidater (EZE-2) (EZE-2)

Infektion med hepatitis C-virus (HCV) påvirker mere end 170 millioner mennesker i verden og 80.000 i Chile. Det forårsager flere dødsfald end HIV-infektion i USA og er en førende årsag til levertransplantation i Chile. Selvom behandlinger udvikler sig med nye direkte antivirale midler (DAA'er) med stigende responsrater, er der flere problemer med disse nye tilgange, herunder toksicitet, behov for brug af interferon og ribavirin, komplekse behandlingsalgoritmer, høje omkostninger, begrænset effektivitet i visse grupper (levertransplanterede patienter) og lægemiddelinteraktioner. Behandlinger rettet mod værtsfaktorer, der er nødvendige for den virale cyklus, bliver i stigende grad udforsket som et alternativ eller et supplement til DAA'er. HCV har en meget intim forbindelse med værtens lipidveje, ændrer lipidprofilen, cirkulerer bundet til lipoproteiner og bruger kolesterolreceptorer og intracellulære mekanismer for fedtmetabolisme. Det er for nylig blevet beskrevet, at NPC1L1 (Niemann-Pick C1-lignende 1), den intestinale receptor for kolesterol, tjener som en indgangsfaktor for HCV. Interessant nok udtrykkes denne receptor ikke kun i enterocytterne (absorberer både endogent og diætisk kolesterol), men også i hepatocyttens kanalikulære membran, hvor den fungerer ved at absorbere kolesterol, der udskilles i det kanalikulære lumen. NPC1L1 er derfor en vigtig transportør i den enterohepatiske cyklus af kolesterol. Indledende in vitro og in vivo data viser, at blokering af denne receptor med ezetimibe resulterer i at forsinke infektion i disse modeller. Desuden har det rapporteret et tilfælde af en patient, at efter 3 mislykkede behandlingsforsøg fjernede HCV RNA med ezetimibbehandling, hvilket er den første rapport om virkningen af ​​ezetimib hos mennesker. I lyset af disse observationer antager efterforskerne, at HCV har en enterohepatisk cyklus, udskilles i galden og reabsorberes enten i den kanalikulære membran eller i tarmen ved associering med NPC1L1, efter en sti svarende til kolesterolcyklussen hos mennesker.

Denne mulighed understøttes yderligere af den observation, at HCV RNA er blevet påvist i galde og afføring fra inficerede mennesker. For at bevise denne hypotese foreslår efterforskerne at vurdere effekten af ​​ezetimibbehandling hos HCV-inficerede individer. Ezetimibe er et godkendt og generelt sikkert lægemiddel, der anvendes til behandling af hyperkolesterolæmi. HCV RNA og kerneantigen i plasma og fæces vil blive vurderet. En stigning i galde eller fækal HCV-belastning efter antagonisering af NPC1L1 med ezetimibe vil understøtte forestillingen om, at HCV reabsorberes i den kanalikulære membran eller på tarmniveau. Den anden del af den foreslåede undersøgelse vil blive udført i 12 patienter, der har kronisk hepatitis C og er opført til en levertransplantation. Geninfektion efter levertransplantation er universel. Her forudser efterforskerne, at brugen af ​​ezetimib direkte vil påvirke geninfektionstiden for transplantatet ved at forsinke eller endda forhindre levergeninfektion hos nogle patienter. Skulle denne undersøgelse lykkes, vil det helt sikkert have enorme implikationer for udformningen af ​​nye behandlingsstrategier for levertransplantationspatienter.