Estudio de ezetimiba para la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en candidatos a trasplante de hígado (EZE-2) (EZE-2)

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a más de 170 millones de personas en el mundo y 80.000 en Chile. Causa más muertes que la infección por VIH en los EE. UU. y es una de las principales causas de trasplante de hígado en Chile. Aunque los tratamientos están evolucionando con nuevos agentes antivirales directos (DAA) con tasas de respuesta cada vez mayores, existen varios problemas con estos nuevos enfoques, incluida la toxicidad, la necesidad de usar interferón y ribavirina, algoritmos de tratamiento complejos, alto costo, efectividad limitada en ciertos grupos (pacientes trasplantados de hígado) e interacciones medicamentosas. Los tratamientos dirigidos a los factores del huésped necesarios para el ciclo viral se exploran cada vez más como una alternativa o complemento a los AAD. El VHC tiene una conexión muy íntima con las vías lipídicas del huésped, alterando el perfil lipídico, circulando unido a lipoproteínas y utilizando receptores de colesterol y mecanismos intracelulares del metabolismo de las grasas. Recientemente se ha descrito que NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), el receptor intestinal del colesterol, sirve como factor de entrada para el VHC. Curiosamente, este receptor no solo se expresa en los enterocitos (absorbiendo tanto el colesterol endógeno como el de la dieta), sino también en la membrana canalicular del hepatocito, donde funciona absorbiendo el colesterol secretado en la luz canalicular. NPC1L1 es, por tanto, un transportador clave en el ciclo enterohepático del colesterol. Los datos iniciales in vitro e in vivo muestran que el bloqueo de este receptor con ezetimiba da como resultado un retraso en la infección en estos modelos. Además, se ha comunicado el caso de un paciente que tras 3 intentos fallidos de tratamiento, eliminó el ARN del VHC con tratamiento con ezetimiba, siendo el primer informe del efecto de ezetimiba en humanos. En vista de estas observaciones, los investigadores plantean la hipótesis de que el VHC tiene un ciclo enterohepático, siendo secretado en la bilis y reabsorbido en la membrana canalicular o en el intestino por asociación con NPC1L1, siguiendo un camino similar al ciclo del colesterol en humanos.

Esta posibilidad se ve respaldada por la observación de que se ha detectado ARN del VHC en la bilis y las heces de seres humanos infectados. Para probar esta hipótesis, los investigadores proponen evaluar el efecto del tratamiento con ezetimiba en individuos infectados por el VHC. La ezetimiba es un fármaco aprobado y generalmente seguro que se utiliza para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se evaluará el ARN del VHC y el antígeno central en plasma y heces. Un aumento en la carga de VHC biliar o fecal después de antagonizar NPC1L1 con ezetimiba respaldará la idea de que el VHC se reabsorbe en la membrana canalicular o a nivel intestinal. La segunda parte del estudio propuesto se llevará a cabo en 12 pacientes que tienen hepatitis C crónica y están en lista para un trasplante de hígado. La reinfección del injerto tras el trasplante hepático es universal. Aquí, los investigadores anticipan que el uso de ezetimiba tendrá un impacto directo en el tiempo de reinfección del injerto, al retrasar o incluso prevenir la reinfección hepática en algunos pacientes. Si este estudio tiene éxito, seguramente tendrá enormes implicaciones para el diseño de nuevas estrategias de manejo para pacientes con trasplante de hígado.