Estudo de Ezetimiba para Infecção Crônica pelo Vírus da Hepatite C (HCV) em Candidatos a Transplante de Fígado (EZE-2) (EZE-2)

A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) afeta mais de 170 milhões de pessoas no mundo e 80.000 no Chile. Ela causa mais mortes do que a infecção pelo HIV nos Estados Unidos e é uma das principais causas de transplante de fígado no Chile. Embora os tratamentos estejam evoluindo com novos agentes antivirais diretos (DAAs) com taxas de resposta crescentes, existem vários problemas com essas novas abordagens, incluindo toxicidade, necessidade de usar interferon e ribavirina, algoritmos complexos de tratamento, alto custo, eficácia limitada em determinados grupos (pacientes com transplante hepático) e interações medicamentosas. Os tratamentos direcionados aos fatores do hospedeiro necessários para o ciclo viral estão sendo cada vez mais explorados como alternativa ou complemento aos DAAs. O HCV tem uma conexão muito íntima com as vias lipídicas do hospedeiro, alterando o perfil lipídico, circulando ligado a lipoproteínas e utilizando receptores de colesterol e mecanismos intracelulares do metabolismo de gorduras. Foi recentemente descrito que o NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), o receptor intestinal do colesterol, serve como um fator de entrada para o HCV. Curiosamente, esse receptor não é expresso apenas nos enterócitos (absorvendo colesterol endógeno e dietético), mas também na membrana canalicular do hepatócito, onde funciona absorvendo o colesterol secretado no lúmen canalicular. NPC1L1 é, portanto, um transportador chave no ciclo entero-hepático do colesterol. Dados iniciais in vitro e in vivo mostram que o bloqueio desse receptor com ezetimiba resulta no retardo da infecção nesses modelos. Além disso, é relatado o caso de um paciente que, após 3 tentativas de tratamento sem sucesso, eliminou o RNA do VHC com o tratamento com ezetimiba, sendo o primeiro relato do efeito da ezetimiba em humanos. Diante dessas observações, os pesquisadores levantam a hipótese de que o HCV tem um ciclo entero-hepático, sendo secretado na bile e reabsorvido na membrana canalicular ou no intestino por associação com o NPC1L1, seguindo um caminho semelhante ao ciclo do colesterol em humanos.

Esta possibilidade é ainda corroborada pela observação de que o ARN do VHC foi detectado na bílis e nas fezes de humanos infectados. Para provar essa hipótese, os pesquisadores se propõem a avaliar o efeito do tratamento com ezetimiba em indivíduos infectados pelo VHC. A ezetimiba é um medicamento aprovado e geralmente seguro usado para o tratamento da hipercolesterolemia. O RNA do HCV e o antígeno central no plasma e nas fezes serão avaliados. Um aumento na carga de HCV biliar ou fecal após antagonizar NPC1L1 com ezetimiba apoiará a noção de que o HCV é reabsorvido na membrana canalicular ou no nível intestinal. A segunda parte do estudo proposto será realizada em 12 pacientes portadores de hepatite C crônica e listados para transplante hepático. A reinfecção do enxerto após o transplante hepático é universal. Aqui os pesquisadores antecipam que o uso de ezetimiba impactará diretamente no tempo de reinfecção do enxerto, retardando ou mesmo prevenindo a reinfecção hepática em alguns pacientes. Se este estudo for bem-sucedido, com certeza terá enormes implicações para o desenho de novas estratégias de manejo para pacientes com transplante de fígado.