DCLK1 som en markør/indikator for stamcellerespons i Barretts esophagus/esophageal adenokarcinom

Barretts esophagus (BE) er en metaplasi af normalt pladeepitel. BE kan gradvist udvikle mere unormale træk som lavgradig intraepitelial dysplasi (LGID), højgradig intraepitelial dysplasi (HGID), før den i sidste ende udvikler esophageal adenocarcinoma (EAC), med en lav 5-års overlevelsesrate på 20 % eller mindre. Nylige beviser for eksistensen af ​​kræftstamceller (CSC'er) har fremmet vores forståelse af kræft og har åbnet døre til nye terapeutiske strategier inden for kræftbehandling. De grundlæggende mål for dette projekt er at bestemme effektiviteten af ​​endoskopisk slimhinderesektion (EMR) og radiofrekvensablation (RFA) på udryddelse af formodede intestinale stamcellemarkører, der er overudtrykt i BE med HGID og EAC. En bedre forståelse af de cellulære mekanismer, der regulerer progressionen fra normal pladecelle-slimhinde til EAC, har enorme implikationer i diagnosticering og behandling af kræft i spiserøret. Tilstedeværelsen af ​​en CSC i esophageal cancer er blevet rapporteret i både dysplastisk BE/EAC såvel som i musemodeller af sygdommen. De centrale hypoteser i det nuværende forslag er: eliminering af celler, der udtrykker stamcellemarkører, sker efter ablative terapier (EMR/RFA) for at udrydde BE med HGID/EAC, og overvågning af stamcellemarkørekspression under opfølgning vil korrelere med sygdomsgentagelse eller passende klinisk respons. For nylig har vi rapporteret, at DCLK1, selvom det er minimalt udtrykt i normal distal esophageal pladecelle-slimhinde, er markant udtrykt i BE-epitel og EAC. Vi vil teste vores centrale hypoteser med følgende specifikke mål: 1. At prospektivt karakterisere de cellespecifikke ekspressionsmønstre af formodede intestinale stamcellebiomarkører i BE-patienter og korrelere dem med serum/plasmaproteinekspression og sygdomsprogression, 2. at undersøge prospektivt virkningerne af EMR/RFA på ekspressionen af ​​formodede stamcellebiomarkører og korrelere dem med serum/plasmaproteinekspression og sygdomsprogression og/eller recidiv, og 3. at undersøge prospektivt effekterne på EMR/RFA på esophageal-relateret livskvalitet og dysfagi under den endoskopiske interventionsperiode samt efter afslutning. De foreslåede undersøgelser har potentiale til at tilbyde ny indsigt til både tidlig diagnose og overvågning af terapeutisk respons af fremtidige behandlinger for EAC. Desuden kan disse undersøgelser identificere nye biomarkører, der kan hjælpe med bekræftelsen af ​​HGID og potentielt forudsige sygdomsstart, progression og/eller tilbagefald. Endelig har disse undersøgelser potentialet til at give foreløbige data, der vil tjene som begrundelse for multicenterforsøg i stor skala for at sammenligne effektiviteten af ​​EMR og RFA i BE med hensyn til kliniske resultater, molekylære egenskaber og effekt på formodede tumorstamceller. Den nylige identifikation af DCLK1 som en markør, der skelner mellem normale og tumorstamceller i en gnavermodel for intestinal tumorigenese, giver støtte til vores begrundelse for at undersøge DCLK1 som en potentiel mediator af det neoplastiske respons i BE.