En undersøgelse af BCMA/CD19 Dual-Target CAR-T celle immunterapi for recidiverende eller refraktær MM

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-70 år;
2. Diagnose af recidiverende eller refraktær myelomatose (MM): 1) Modtaget mindst 3 tidligere behandlingslinjer, inklusive proteasomhæmmer (såsom bortezomib og carfilzomib) og immunmodulator (såsom lenalidomid og pomalidomid), og gennemgået mindst 1 komplet cyklus af behandling for hver linje, medmindre PD blev dokumenteret som den bedste respons på kuren; 2) Resistent over for proteasomhæmmer og immunmodulator, PD i 60 dage efter behandling;
3. Målbar sygdom ved screening som defineret ved en af ​​følgende: 1) Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) niveau ≥10 g/L eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer eller; 2) Let kæde MM uden målbar sygdom i serum eller urin: serum immunoglobulin fri let kæde ≥10 mg/dL og unormal serum immunoglobulin kappa/lambda fri let kæde ratio eller; 3) Plasmacelleprocent i knoglemarv ≥30%;
4. Histologisk bekræftet positiv ekspression af CD19 og/eller BCMA ≤3 måneder før tilmelding;
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1;
6. Forventet levetid ≥12 uger;
7. Tilstrækkelig organfunktion er defineret som: 1) Hæmoglobin≥6,0g/dL (modtog ikke transfusion af røde blodlegemer ≤7 dage før laboratorieundersøgelser); 2) Blodpladetal >50×10^9/L (modtog ikke blodtransfusion ≤7 dage før laboratorietests); 3) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥0,75×10^9/L (modtog ikke understøttende behandling ≤7 dage før laboratorietests); 4) Bilirubin <2×ULN, forventes for personer med medfødt hyperbilirubinæmi (for personer med Gilberts syndrom, direkte bilirubin≤2×ULN); 5) Kreatininclearance (i henhold til ændring af diæten i formler for nyresygdom eller 24-timers urinopsamlingsresultat) ≥40 ml/min/1,73m^2; 6) Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/AST) <2,5×ULN; 7) Korrigeret serumcalcium ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L), eller fri calciumion ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L); 8) Oxygenmætning >92% på ikke-oxygenterapitilstand; 9) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)>50 %, ingen tegn på klinisk signifikant perikardiel effusion bestemt ved en ekkokardiografi;
8. Opfylde kravene til perifert blod mononukleære celler (PBMC) indsamling af stedet;
9. Hunnerne må ikke være drægtige eller i diegivning. Formular underskriver ICF til slutningen af ​​forsøget, kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge effektiv prævention;
10. Underskriv den informerede samtykkeformular (ICF), kan forstå og overholde procedurerne og kravene i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Solitært plasmacytom;
2. involvering af centralnervesystemet (CNS);
3. Tidligere anden CAR-T- eller anden genredigerende T-celleterapi ≤8 uger før tilmelding (ikke relevant for forsøgsperson, der modtog CAR-T anden infusion);
4. Tidligere allogen stamcelletransplantation; tidligere autolog stamcelletransplantation ≤12 uger før indskrivning;
5. Ethvert resultat af følgende virologiske test er positivt: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Samtidig malignitet, der kræver behandling eller ikke opnår fuldstændig remission i 3 år før indskrivning bortset fra: helbredt ikke-melanom hudkræft, cervixcarcinom in situ, prostatacancer, der ikke kræver behandling, anden malignitet, hvis sygdomsfri overlevelse overstiger 5 år ;
7. Toksiciteter relateret til tidligere behandling blev ikke lindret til ≤1 grad, undtagen hæmatologisk toksicitet og alopeci;
8. Levende vaccine ≤4 uger før tilmelding;
9. Andet forsøgslægemiddel ≤4 uger før tilmelding;
10. Kirurgisk operation, der kræver generel anæstesi, fandt sted ≤4 uger før tilmelding, eller var ikke helt restitueret og klinisk stabil før tilmelding, eller forventes at gennemgå en større kirurgisk operation, der kræver generel anæstesi under undersøgelsen;
11. Enhver ustabil kardiovaskulær sygdom forekom ≤6 måneder før indskrivning, inklusive men ikke begrænset til, ustabil angina, myokardieinfarkt, hjertesvigt (NYHA grad ≥ III grad), alvorlig arytmi, der kræver lægemiddelinterferens, hjerteangioplastik/koronar stentimplantation/hjertebypass operation ≤6 måneder før indskrivning;
12. Tilstedeværelse af aktiv autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, sjogren syndrom, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, hypothyroidisme, som kan kontrolleres af thyreoideahormonerstatningsterapi er en undtagelse);
13. Tilstedeværelse af CNS-sygdom eller sygdomshistorie, inklusive epilepsi, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom (ikke relevant for forsøgspersonen modtaget CAR-T anden infusion, medmindre 4 grad ICANS fandt sted efter CAR-T første infusion);
14. Tilstedeværelse af komplikationer, der kræver systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler under forsøget efter forskerens vurdering;
15. Kendt livstruende overfølsomhed over for cyclophosphamid eller fludarabin eller tilstedeværelse af andre intolerante tilstande eller alvorlig allergisk konstitution;
16. Tilstedeværelse af plasmacelleleukæmi, Waldenstroms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom eller primær amyloidose;
17. Enhver anden betingelse, som forskeren mener, det er upassende for forsøgspersonen at forudse forsøget.