En studie av BCMA/CD19 Dual-Target CAR-T celle immunterapi for residiverende eller refraktær MM

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18-70 år;
2. Diagnose av residiverende eller refraktært multippelt myelom (MM): 1) Mottatt minst 3 tidligere behandlingslinjer, inkludert proteasomhemmer (som bortezomib og carfilzomib) og immunmodulator (som lenalidomid og pomalidomid), og gjennomgått minst 1 komplett syklus av behandling for hver linje, med mindre PD ble dokumentert som den beste responsen på kuren; 2) Resistent mot proteasomhemmer og immunmodulator, PD i 60 dager etter behandling;
3. Målbar sykdom ved screening som definert av ett av følgende: 1) Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) nivå ≥10 g/L eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer eller; 2) Lett kjede MM uten målbar sykdom i serum eller urin: serum immunoglobulin fri lett kjede ≥10 mg/dL og unormal serum immunoglobulin kappa/lambda fri lett kjede ratio eller; 3) Plasmacelleprosent i benmarg ≥30 %;
4. Histologisk bekreftet positiv ekspresjon av CD19 og/eller BCMA ≤3 måneder før påmelding;
5. Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1;
6. Forventet levealder≥12 uker;
7. Tilstrekkelig organfunksjon er definert som: 1) Hemoglobin≥6,0g/dL (mottok ikke transfusjon av røde blodlegemer ≤7 dager før laboratorietester); 2) Blodplateantall >50×10^9/L (mottok ikke blodoverføring ≤7 dager før laboratorietester); 3) Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥0,75×10^9/L (fikk ikke støttende behandling ≤7 dager før laboratorietester); 4) Bilirubin <2×ULN, forventet for personer med medfødt hyperbilirubinemi (for personer med Gilberts syndrom, direkte bilirubin≤2×ULN); 5) Kreatininclearance (i henhold til modifikasjon av kostholdet i nyresykdomsformler eller 24-timers urininnsamlingsresultat) ≥40 ml/min/1,73m^2; 6) Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/AST) <2,5×ULN; 7) Korrigert serumkalsium ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L), eller fritt kalsiumion ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L); 8) Oksygenmetning >92 % på ikke-oksygenterapitilstand; 9) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)>50 %, ingen tegn på klinisk signifikant perikardiell effusjon bestemt ved ekkokardiografi;
8. Oppfylle kravene til perifert blod mononukleære celler (PBMC) innsamling av stedet;
9. Kvinner må ikke være gravide eller ammende. Skjema som signerer ICF til slutten av forsøket, kvinner i fertil alder og menn må bruke effektiv prevensjon;
10. Signer informert samtykkeskjema (ICF), kan forstå og følge prosedyrene og kravene i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Solitært plasmacytom;
2. Sentralnervesystemet (CNS) involvering;
3. Tidligere annen CAR-T- eller annen genredigerende T-celleterapi ≤8 uker før innmelding (ikke aktuelt for forsøksperson mottatt CAR-T andre infusjon);
4. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon; tidligere autolog stamcelletransplantasjon ≤12 uker før registrering;
5. Ethvert resultat av følgende virologitester er positivt: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Samtidig malignitet som krever behandling eller ikke oppnår fullstendig remisjon i løpet av 3 år før innmelding annet enn: helbredet ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ, prostatakreft som ikke krever behandling, annen malignitet hvis sykdomsfrie overlevelse overstiger 5 år ;
7. Toksisitet relatert til tidligere behandling ble ikke lindret til ≤1 grad, bortsett fra hematologisk toksisitet og alopecia;
8. Levende vaksine ≤4 uker før registrering;
9. Annet undersøkelseslegemiddel ≤4 uker før registrering;
10. Kirurgisk operasjon som krever generell anestesi skjedde ≤4 uker før registrering, eller var ikke fullstendig restituert og klinisk stabil før registrering, eller forventes å gjennomgå større kirurgiske operasjoner som krever generell anestesi under studien;
11. Enhver ustabil hjerte- og karsykdom skjedde ≤ 6 måneder før innmelding, inkludert, men ikke begrenset til, ustabil angina, hjerteinfarkt, hjertesvikt (NYHA grad ≥ III grad), alvorlig arytmi som krever medikamentinterferens, hjerteangioplastikk/koronar stentimplantasjon/kardial bypass operasjon ≤ 6 måneder før påmelding;
12. Tilstedeværelse av aktiv autoimmun sykdom (inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, sjogren syndrom, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, hypotyreose som kan kontrolleres av tyreoideahormonerstatningsterapi er et unntak);
13. Tilstedeværelse av CNS-sykdom eller sykdomshistorie, inkludert epilepsi, cerebral iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom (ikke aktuelt for pasienten mottatt CAR-T andre infusjon, med mindre 4 grad ICANS skjedde etter CAR-T første infusjon);
14. Tilstedeværelse av komplikasjoner som krever systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive medikamenter under forsøket, etter forskerens vurdering;
15. Kjent livstruende overfølsomhet overfor cyklofosfamid eller fludarabin, eller tilstedeværelse av andre intolerante tilstander, eller alvorlig allergisk konstitusjon;
16. Tilstedeværelse av plasmacelleleukemi, Waldenstroms makroglobulinemi, POEMS-syndrom eller primær amyloidose;
17. Enhver annen tilstand som forsker mener det er upassende for forsøkspersonen å forutse rettssaken.