Eine Studie zur BCMA/CD19 Dual-Target-CAR-T-Zell-Immuntherapie bei rezidiviertem oder refraktärem MM

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-70 Jahre;
2. Diagnose eines rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms (MM): 1) Hat mindestens 3 vorherige Behandlungslinien erhalten, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (wie Bortezomib und Carfilzomib) und Immunmodulatoren (wie Lenalidomid und Pomalidomid), und mindestens 1 vollständigen Zyklus unterzogen Behandlung für jede Linie, es sei denn, PD wurde als bestes Ansprechen auf das Regime dokumentiert; 2) Resistenz gegen Proteasom-Inhibitor und Immunmodulator, PD in 60 Tagen nach der Behandlung;
3. Messbare Erkrankung beim Screening, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert: 1) Spiegel von monoklonalem Paraprotein (M-Protein) im Serum ≥ 10 g/l oder M-Protein-Spiegel im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden oder; 2) Leichtketten-MM ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 10 mg/dL und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa/Lambda-Verhältnis freier Leichtketten oder; 3) Plasmazellenprozentsatz im Knochenmark ≥30 %;
4. Histologisch bestätigte positive Expression von CD19 und/oder BCMA ≤3 Monate vor Aufnahme;
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1;
6. Lebenserwartung≥12 Wochen;
7. Angemessene Organfunktion ist definiert als: 1) Hämoglobin≥6,0 g/dL (keine Erythrozytentransfusion ≤7 Tage vor Labortests erhalten); 2) Thrombozytenzahl >50×10^9/L (keine Bluttransfusion ≤7 Tage vor Labortests erhalten); 3) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 × 10 ^ 9 / l (keine unterstützende Behandlung ≤ 7 Tage vor Labortests erhalten); 4) Bilirubin < 2 × ULN, außer für Patienten mit angeborener Hyperbilirubinämie (für Patienten mit Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin ≤ 2 × ULN); 5) Kreatinin-Clearance (entsprechend der Ernährungsumstellung bei Formeln für Nierenerkrankungen oder dem Ergebnis der 24-Stunden-Urinsammlung) ≥ 40 ml/min/1,73 m^2; 6) Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) < 2,5 × ULN; 7) Korrigiertes Serumcalcium ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) oder freies Calciumion ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l); 8) Sauerstoffsättigung > 92 % im Zustand ohne Sauerstofftherapie; 9) linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, kein Nachweis eines klinisch signifikanten Perikardergusses, bestimmt durch Echokardiographie;
8. Erfüllen Sie die Anforderungen der Sammlung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) des Standorts;
9. Hündinnen dürfen weder schwanger noch stillend sein. Formular zur Unterzeichnung des ICF bis zum Ende der Studie, Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden;
10. Unterschreiben Sie die Einwilligungserklärung (ICF), können Sie die Verfahren und Anforderungen in dieser Studie verstehen und einhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Einsames Plasmozytom;
2. Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS);
3. Frühere andere CAR-T- oder andere Gen-editierende T-Zelltherapie ≤ 8 Wochen vor der Registrierung (gilt nicht für Patienten, die eine zweite CAR-T-Infusion erhalten haben);
4. Vorherige allogene Stammzelltransplantation; vorangegangene autologe Stammzelltransplantation ≤ 12 Wochen vor Einschreibung;
5. Jedes Ergebnis der folgenden virologischen Tests ist positiv: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Begleitende bösartige Erkrankungen, die eine Behandlung erfordern oder in den 3 Jahren vor der Aufnahme keine vollständige Remission erreichen, außer: geheilter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, Prostatakrebs, der keine Behandlung erfordert, andere bösartige Erkrankungen, deren krankheitsfreies Überleben mehr als 5 Jahre beträgt ;
7. Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie wurden nicht auf ≤ 1 Grad gelindert, mit Ausnahme von hämatologischer Toxizität und Alopezie;
8. Lebendimpfstoff ≤4 Wochen vor der Einschreibung;
9. Anderes Prüfpräparat ≤4 Wochen vor Aufnahme;
10. Chirurgischer Eingriff, der eine Vollnarkose erfordert, erfolgte ≤4 Wochen vor der Einschreibung oder war vor der Einschreibung nicht vollständig erholt und klinisch stabil, oder es wird erwartet, dass er sich während der Studie einem größeren chirurgischen Eingriff unterzieht, der eine Vollnarkose erfordert;
11. Jede instabile Herz-Kreislauf-Erkrankung trat ≤6 Monate vor der Aufnahme auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (NYHA-Grad ≥ III-Grad), schwere Arrhythmie, die eine Arzneimittelinterferenz erfordert, kardiale Angioplastie/koronare Stent-Implantation/kardialer Bypass Operation ≤6 Monate vor Einschreibung;
12. Vorhandensein einer aktiven Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Hypothyreose, die durch eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie kontrolliert werden kann, ist eine Ausnahme);
13. Vorliegen einer ZNS-Erkrankung oder Krankheitsgeschichte, einschließlich Epilepsie, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, zerebelläre Erkrankung (gilt nicht für Patienten, die eine zweite CAR-T-Infusion erhalten haben, es sei denn, es trat eine ICANS 4. Grades nach der ersten CAR-T-Infusion auf);
14. Vorhandensein von Komplikationen, die eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln während der Studie nach Einschätzung des Forschers erfordern;
15. Bekannte lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder Fludarabin oder Vorliegen anderer intoleranter Zustände oder schwere allergische Konstitution;
16. Vorhandensein von Plasmazellleukämie, Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom oder primärer Amyloidose;
17. Jede andere Bedingung, von der der Forscher es für unangemessen hält, dass der Proband die Studie vorwegnimmt.