Badanie immunoterapii BCMA/CD19 z dwoma celami CAR-T w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie MM

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-70 lat;
2. Rozpoznanie nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego (MM): 1) otrzymał wcześniej co najmniej 3 linie leczenia, w tym inhibitor proteasomu (taki jak bortezomib i karfilzomib) i immunomodulator (taki jak lenalidomid i pomalidomid) oraz przeszedł co najmniej 1 pełny cykl leczenie dla każdej linii, chyba że PD zostało udokumentowane jako najlepsza odpowiedź na schemat; 2) Oporność na inhibitor proteasomu i immunomodulator, PD w 60 dni po leczeniu;
3. Mierzalna choroba podczas badania przesiewowego, zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych kryteriów: 1) poziom paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy ≥10 g/l lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny lub; 2) MM łańcuchów lekkich bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: stężenie wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin kappa/lambda w surowicy lub; 3) odsetek komórek plazmatycznych w szpiku kostnym ≥30%;
4. Histologicznie potwierdzona dodatnia ekspresja CD19 i/lub BCMA ≤3 miesiące przed włączeniem;
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1;
6. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;
7. Odpowiednie funkcjonowanie narządów definiuje się jako: 1) Hemoglobina ≥6,0 g/dl (nie otrzymał transfuzji krwinek czerwonych ≤7 dni przed badaniami laboratoryjnymi); 2) Liczba płytek krwi >50×10^9/L (nie otrzymał transfuzji krwi ≤7 dni przed badaniami laboratoryjnymi); 3) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥0,75×10^9/L (nie otrzymał leczenia wspomagającego ≤7 dni przed badaniami laboratoryjnymi); 4) Bilirubina <2×GGN, z wyjątkiem osób z wrodzoną hiperbilirubinemią (dla osób z zespołem Gilberta, bilirubina bezpośrednia≤2×GGN); 5) Klirens kreatyniny (na podstawie modyfikacji diety w chorobach nerek lub wyniku dobowej zbiórki moczu) ≥40 ml/min/1,73m^2; 6) Aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa (ALT/AST) <2,5 × GGN; 7) Skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) lub wolny jon wapnia ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l); 8) Wysycenie tlenem >92% w stanie bez tlenoterapii; 9) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >50%, brak klinicznie istotnego płynu osierdziowego stwierdzonego w badaniu echokardiograficznym;
8. Spełnij wymagania miejsca pobierania komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC);
9. Samice nie mogą być w ciąży ani w okresie laktacji. Podpisanie formularza ICF do końca badania, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję;
10. Podpisz formularz świadomej zgody (ICF), możesz zrozumieć i przestrzegać procedur i wymagań w tym badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Samotny plazmacytoma;
2. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
3. Wcześniejsza inna terapia CAR-T lub inna terapia komórkami T z edycją genów ≤8 tygodni przed włączeniem (nie dotyczy pacjenta, który otrzymał drugą infuzję CAR-T);
4. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych; poprzedni autologiczny przeszczep komórek macierzystych ≤12 tygodni przed włączeniem;
5. Każdy wynik następujących testów wirusologicznych jest pozytywny: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Współistniejący nowotwór wymagający leczenia lub nieuzyskujący pełnej remisji w ciągu 3 lat przed włączeniem inny niż: wyleczony nieczerniakowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy, rak gruczołu krokowego niewymagający leczenia, inny nowotwór, którego przeżycie wolne od choroby przekracza 5 lat ;
7. Toksyczności związane z wcześniejszą terapią nie ustąpiły do ​​stopnia ≤1, z wyjątkiem toksyczności hematologicznej i łysienia;
8. Żywa szczepionka ≤4 tygodnie przed włączeniem;
9. Inny badany lek ≤4 tygodnie przed włączeniem;
10. Operacja chirurgiczna wymagająca znieczulenia ogólnego miała miejsce ≤4 tygodnie przed włączeniem do badania lub nie została w pełni wyleczona i stabilna klinicznie przed włączeniem do badania lub przewiduje się, że zostanie poddana poważnej operacji chirurgicznej wymagającej znieczulenia ogólnego podczas badania;
11. Jakakolwiek niestabilna choroba sercowo-naczyniowa, która wystąpiła ≤6 miesięcy przed włączeniem, w tym między innymi niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca (stopień ≥ III wg NYHA), ciężka arytmia wymagająca interwencji lekowej, angioplastyka serca/wszczepienie stentu wieńcowego/pomostowanie serca operacja ≤6 miesięcy przed włączeniem;
12. Wyjątkiem jest obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej (w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjogrena, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować za pomocą terapii zastępczej hormonami tarczycy);
13. Obecność choroby OUN lub choroby w wywiadzie, w tym padaczki, niedokrwienia/krwawienia do mózgu, otępienia, choroby móżdżku (nie dotyczy pacjenta, który otrzymał drugą infuzję CAR-T, chyba że po pierwszej infuzji CAR-T wystąpił stopień 4 ICANS);
14. Obecność powikłań wymagających ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych podczas badania w ocenie badacza;
15. Znana zagrażająca życiu nadwrażliwość na cyklofosfamid lub fludarabinę lub obecność innych stanów nietolerancji lub ciężka alergia;
16. Obecność białaczki plazmocytowej, makroglobulinemii Waldenstroma, zespołu POEMS lub pierwotnej amyloidozy;
17. Wszelkie inne warunki, które badacz uważa za niewłaściwe, aby osoba badana przewidywała próbę.