Afgrænsning af det molekylære spektrum og den kliniske, billeddiagnostiske og neuronale fænotype af Chopra-Amiel-Gordon syndrom (CAGS NHS)

Heterozygote tab af funktionsvarianter i ANKRD17 blev for nylig impliceret i et nyligt identificeret sjældent intellektuelt handicapsyndrom. I et internationalt samarbejde, der strækker sig over 4 år, blev mutations- og fænotypiske spektrum af 34 patienter beskrevet (Chopra et al AJHG 2021). De centrale fænotypiske træk ved dette syndrom blev vist at være intellektuelt handicap, som især påvirker tale, og delte dysmorfe træk. Variable tilstedeværende neuroudviklingstræk var epilepsi/unormalt EEG, autismespektrumforstyrrelse, gang/balancevanskeligheder og neuroimaging abnormiteter. Ekstra-neurologiske træk omfatter vækstforsinkelse, nyreanomalier, hypermobilitet, pigmentlæsioner og fodringsproblemer. Alle varianter blev identificeret ved hele exom- eller helgenom-sekventering, og de fleste viste sig at være de novo og trunkerende, selvom nogle patienter havde missense-varianter, især i stærkt konserverede ankyrin-gentagelsesdomæner. Mens dette indledende projekt præsenterede overbevisende beviser for et nyt gen-sygdomsforhold og etablerede de vigtigste fænotypiske træk ved denne nye lidelse, var der begrænsninger for dette arbejde. Den neuroudviklingsmæssige profil og MR-resultater blev kun fastslået gennem lægerapport snarere end uafhængig standardiseret vurdering. Spændende nok, mens det blev observeret, at ekspressiv sprogforsinkelse var mere markant påvirket end andre udviklingsparametre, blev denne observation ikke valideret med standardiseret patientevaluering. I øjeblikket er virkningen af ​​ANKRD17 haploinsufficiens på human neuronal morfologi / excitabilitet, og til gengæld korrelationen mellem denne neuronale fænotype og den kliniske neuronale udviklingsprofil ukendt. Med denne undersøgelse planlægger efterforskerne dybt at karakterisere spektret af kliniske, neuroimaging og neuronale cellulære træk ved denne lidelse, parre præklinisk med klinisk videnskab. Den robuste systematiske evaluering af patienter med denne tilstand vil føre til en bedre forståelse af det sande fænotypiske spektrum og korrelationer til genotype. Disse tværsnitsdata vil lægge grundlaget for design af longitudinelle studier og udvikling af kliniske forsøgs endepunkter. Genereringen af ​​patientspecifikke iPSC-linjer og isogene kontroller vil give mulighed for fremtidige projekter til at generere neuronale populationer fra klinisk karakteriserede patienter, som vil bygge bro over videnskløften om den biologiske underbygning af lidelsen og potentielt føre til biomarkører, der afspejler specifikke forstyrrede neuroudviklingsveje.