Delineare lo spettro molecolare e il fenotipo clinico, di imaging e neuronale della sindrome di Chopra-Amiel-Gordon (CAGS NHS)

La perdita eterozigote delle varianti di funzione in ANKRD17 è stata recentemente implicata in una rara sindrome da disabilità intellettiva recentemente identificata. In uno sforzo collaborativo internazionale della durata di 4 anni, è stato descritto lo spettro mutazionale e fenotipico di 34 pazienti (Chopra et al AJHG 2021). È stato dimostrato che le caratteristiche fenotipiche fondamentali di questa sindrome sono la disabilità intellettiva, che colpisce in particolare il linguaggio, e le caratteristiche dismorfiche condivise. Le caratteristiche dello sviluppo neurologico variamente presenti erano epilessia/EEG anormale, disturbo dello spettro autistico, difficoltà di deambulazione/equilibrio e anomalie di neuroimaging. Le caratteristiche extra-neurologici includono ritardo della crescita, anomalie renali, ipermobilità, lesioni pigmentarie e problemi di alimentazione. Tutte le varianti sono state identificate sull'intero esoma o sul sequenziamento dell'intero genoma e la maggior parte si è dimostrata essere de novo e troncante, sebbene alcuni pazienti ospitassero varianti missenso, in particolare nei domini di ripetizione anchirina altamente conservati. Mentre questo progetto iniziale ha presentato prove convincenti per una nuova relazione gene-malattia e ha stabilito le caratteristiche fenotipiche chiave di questo nuovo disturbo, c'erano dei limiti a questo lavoro. Il profilo dello sviluppo neurologico e i risultati della risonanza magnetica sono stati accertati solo attraverso la relazione del medico piuttosto che una valutazione standardizzata indipendente. Curiosamente, mentre è stato osservato che il ritardo del linguaggio espressivo è stato influenzato in modo più marcato rispetto ad altri parametri di sviluppo, questa osservazione non è stata convalidata con una valutazione standardizzata del paziente. Attualmente, l'impatto dell'aploinsufficienza ANKRD17 sulla morfologia/eccitabilità neuronale umana e, a sua volta, la correlazione di questo fenotipo neuronale con il profilo dello sviluppo neurologico clinico è sconosciuta. Con questo studio, i ricercatori hanno in programma di caratterizzare in profondità lo spettro delle caratteristiche cellulari cliniche, di neuroimaging e neuronali di questo disturbo, abbinando la scienza preclinica alla scienza clinica. La solida valutazione sistematica dei pazienti con questa condizione porterà a una migliore comprensione del vero spettro fenotipico e delle correlazioni con il genotipo. Questi dati trasversali getteranno le basi per la progettazione di studi longitudinali e lo sviluppo di endpoint di studi clinici. La generazione di linee iPSC specifiche per paziente e controlli isogenici consentirà a progetti futuri di generare popolazioni neuronali da pazienti clinicamente caratterizzati, che colmeranno il divario di conoscenza sulle basi biologiche del disturbo e porteranno potenzialmente a biomarcatori che riflettono specifici percorsi di sviluppo neurologico interrotti.