Eksplorativ undersøgelse af ny MSLN CAR-T celleterapi hos patienter med MSLN-positive avancerede refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Faste tumorer positive for Mesothelin-antigenet ved immunhistokemi/immunocytokemi (IHC/ICC); histologisk diagnose af malignitet, der er refraktær overfor eller recidiverende efter standardbehandling.
2. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid ≥ 3 måneder.
5. Neutrofiler ≥ 1,0 x 10^9/L; Lymfocytter ≥ 0,5 x 10^9/L; Hæmoglobin ≥ 80 g/L; Blodplader ≥ 75×10^9/L.

6. Tilstrækkelig lever-, nyre-, hjerte- og koagulationsfunktion defineret som:

   • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN); patienter med levermetastaser skal være ≤ 5 × ULN;
   • Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL for patienter med Gilberts syndrom skal være mindre end 3,0 mg/dL;
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance-hastighed (Ccr) ≥ 60 ml/min;
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 45%;
   • Protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Negativ screening for infektionssygdomsmarkører inklusive HIV-Ab, HCV-Ab, HBeAg, HBsAg og syfilis. Bemærk - Deltagere med tidligere HBV-infektion er kvalificerede, hvis HBV-virusbelastningen ikke kan påvises. Deltagere med en historie med HCV-infektion, som blev behandlet for hepatitis C og helbredt, er kvalificerede, hvis hepatitis C-virusmængden ikke kan påvises.
8. Toksiciteterne fra enhver tidligere behandling skal være genvundet til en grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo) i henhold til NCI CTCAE v5.0.

9. Udvaskningsperioden for tidligere behandling:

   • Cytotoksiske kemikalier, monoklonale antistoffer eller immunterapi bør vaskes ud i mindst 4 uger før leukaferese; anti-CTLA-4-antistoffer skal vaskes ud i mindst 6 uger;
   • Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive terapier bør udvaskes i mindst 2 uger før leukaferese;
   • Biologiske stoffer eller andre godkendte molekylære målrettede hæmmere bør elueres i mindst 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før leukaferese.
10. Deltagerne skal kunne forstå protokollen og være villige til at tilmelde undersøgelsen, underskrive det informerede samtykke og være i stand til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med involvering af centralnervesystemet.
2. Patienter med klinisk signifikant systemisk sygdom (såsom: alvorlig aktiv infektion eller signifikant dysfunktion af hjerte-, lunge-, lever-, nervesystem eller andre organer), som vurderes af investigator, ville svække patientens evne til at tolerere de behandlinger, der blev brugt i denne undersøgelse eller øge signifikant risikoen for komplikationer.
3. Enhver kendt eller mistænkt autoimmun sygdom; eller aktiv, kronisk eller tilbagevendende immunmedieret sygdom (inden for et år før tilmelding), der kræver steroid eller anden immunsuppressiv terapi.
4. Anamnese med alvorlig systemisk overfølsomhedsreaktion over for de lægemidler/ingredienser, der blev brugt i denne undersøgelse.
5. Har modtaget nogen form for allogen vævs-/organtransplantation (herunder knoglemarvstransplantation, stamcelletransplantation, levertransplantation, nyretransplantation), bortset fra transplantationen, der ikke kræver immunsuppressiv behandling (såsom: hornhindetransplantation, hårtransplantation).
6. Har modtaget nogen genmanipuleret T-celleterapi (inklusive CAR-T, TCR-T).
7. Anamnese med større operationer og uoprettede alvorlige traumer inden for 4 uger før underskrivelse af informeret samtykke.
8. Anamnese med en anden malign tumor, bortset fra ikke-melanom hudkræft og carcinom in situ i blære, mave, tyktarm, livmoderhals/dysplasi, melanom eller bryst.
9. Anamnese med neuropsykiatriske sygdomme diagnosticeret efter ICD-11-kriterierne eller evalueret af investigator.
10. Af andre årsager menes patienterne ikke egnede til deltagelse i denne undersøgelse af efterforskerne.