Explorative Studie zur neuartigen MSLN-CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit MSLN-positiven fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Solide Tumoren, die laut Immunhistochemie/Immunzytochemie (IHC/ICC) positiv für das Mesothelin-Antigen sind; histologische Diagnose einer bösartigen Erkrankung, die refraktär oder nach einer Standardtherapie rezidivierend ist.
2. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
5. Neutrophile ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / l; Lymphozyten ≥ 0,5×10^9/l; Hämoglobin ≥ 80 g/l; Blutplättchen ≥ 75×10^9/l.

6. Angemessene Leber-, Nieren-, Herz- und Gerinnungsfunktion, definiert als:

   • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit Lebermetastasen müssen ≤ 5 × ULN sein;
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL von Patienten mit Gilbert-Syndrom muss weniger als 3,0 mg/dL betragen;
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance-Rate (Ccr) ≥ 60 ml/min;
   • linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 %;
   • Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Negativer Screen für Infektionskrankheitsmarker einschließlich HIV-Ab, HCV-Ab, HBeAg, HBsAg und Syphilis. Hinweis – Teilnehmer mit einer früheren HBV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HBV-Viruslast nicht nachweisbar ist. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die wegen Hepatitis C behandelt und geheilt wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Hepatitis-C-Viruslast nicht nachweisbar ist.
8. Die Toxizitäten aus einer früheren Therapie müssen sich gemäß NCI CTCAE v5.0 auf Grad 1 oder darunter erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo).

9. Die Auswaschphase der vorherigen Behandlung:

   • Zytotoxische Chemikalien, monoklonale Antikörper oder Immuntherapie sollten mindestens 4 Wochen vor der Leukapherese ausgewaschen werden; Anti-CTLA-4-Antikörper sollten für mindestens 6 Wochen ausgewaschen werden;
   • Systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Therapien sollten mindestens 2 Wochen vor der Leukapherese ausgewaschen werden;
   • Biologika oder andere zugelassene molekulare zielgerichtete Inhibitoren sollten vor der Leukapherese mindestens 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eluiert werden.
10. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, das Protokoll zu verstehen und bereit sein, sich für die Studie anzumelden, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und in der Lage zu sein, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems.
2. Patienten mit klinisch signifikanter systemischer Erkrankung (wie z. B.: schwere aktive Infektion oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber-, Nervensystem- oder andere Organfunktionsstörungen), die vom Prüfarzt bewertet wurden, würden die Fähigkeit des Patienten, die in dieser Studie verwendeten Behandlungen zu tolerieren, beeinträchtigen oder signifikant erhöhen das Risiko von Komplikationen.
3. Jede bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung; oder aktive, chronische oder wiederkehrende immunvermittelte Krankheit (innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung), die eine Steroid- oder andere immunsuppressive Therapie erfordert.
4. Vorgeschichte einer schweren systemischen Überempfindlichkeitsreaktion auf die in dieser Studie verwendeten Arzneimittel / Inhaltsstoffe.
5. eine allogene Gewebe-/Organtransplantation (einschließlich Knochenmarktransplantation, Stammzelltransplantation, Lebertransplantation, Nierentransplantation) erhalten haben, mit Ausnahme der Transplantation, die keine immunsuppressive Therapie erfordert (z. B.: Hornhauttransplantation, Haartransplantation).
6. eine gentechnisch veränderte T-Zelltherapie (einschließlich CAR-T, TCR-T) erhalten haben.
7. Anamnese einer größeren Operation und eines nicht behobenen schweren Traumas innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
8. Vorgeschichte eines anderen malignen Tumors, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs und Karzinom in situ von Blase, Magen, Dickdarm, Gebärmutterhals / Dysplasie, Melanom oder Brust.
9. Vorgeschichte von neuropsychiatrischen Erkrankungen, die anhand der ICD-11-Kriterien diagnostiziert oder vom Prüfarzt bewertet wurden.
10. Aus anderen Gründen werden die Patienten von den Prüfärzten als nicht geeignet für die Teilnahme an dieser Studie angesehen.