En undersøgelse af Ruxolitinib i kombination med Abemaciclib til behandling af myelofibrose

Inklusionskriterier:

• Patienter med PMF eller post-PV/ET MF, der kræver behandling og intermediate-1, -2 eller højrisikosygdom med Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS), DIPSS-plus MIPSS7021 eller MIPSS70-plus v2.0, hvis PMF og af Myelofibrose sekundær til PV og ET - Prognostisk model (MYSEC-PM) hvis post-PV/ET MF
• Behandlet med ruxolitinib i ≥12 uger med en stabil dosis i de foregående ≥4 uger. Patienterne skal have en dosis ruxolitinib på 10 mg eller 15 mg på screeningstidspunktet.
• Evidens for utilstrækkelig respons på ruxolitinib: Patienter skal have palpabel splenomegali ≥5 cm under venstre kystmargin ved undersøgelsens start OG/ELLER aktive MPN-symptomer, som defineret ved tilstedeværelsen af ​​en symptomscore ≥5 eller to symptomscore ≥3 ved hjælp af screeningen symptomform
• Alder ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2.
• Forventet levetid på mindst 24 uger.

• Patienten har tilstrækkelig organfunktion til alle følgende kriterier:

  ° Hæmatologisk

• ANC ≥1,5 × 10^9/L
• Blodplader ≥75 × 10^9/L

• Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.

  ° Hepatisk

• Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
• Patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin >2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
• ALT og AST ≤3 × ULN
• Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før start af behandlingen. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem sidste kemoterapidosis og start af kombinationsbehandling (med undtagelse af hydroxyurinstof, som kan fortsættes indtil dagen før doseringen begynder). Patienter bør ikke få hydroxyurinstof, mens de er i behandling.
• Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutning af strålebehandling og randomisering
• Virkningerne af ruxolitinib og abemaciclib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. For at være berettiget til undersøgelsen bør kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (og deres mandlige partnere) og mænd (og kvindelige partnere), der er indskrevet i undersøgelsen, bruge to metoder til effektiv prævention (hormonel og barrieremetode til prævention; afholdenhed) før og under undersøgelsen og også fortsætte med at bruge prævention i 4 måneder efter afslutning af ruxolitinib og abemaciclib administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af ruxolitinib og Abemaciclib-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere.
• Patienten har modtaget en eksperimentel behandling i et klinisk forsøg inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, forud for randomisering, eller er i øjeblikket optaget i enhver anden form for medicinsk forskning (f.eks. medicinsk udstyr) vurderet af sponsoren ikke er videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse.
• Samtidig behandling med andre forsøgsmidler til behandling af MF
• Miltbestråling inden for 4 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Utilstrækkelig genopretning fra toksicitet og/eller komplikationer fra en større operation, før behandlingen påbegyndes.
• Patienter med aktiv CNS leukæmi.
• Manglende evne til at sluge piller eller GI-tilstande, der forventes at forringe tarmabsorptionen.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet ruxolitinib, abemaciclib eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning.
• Patienten har aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overflade antigen positiv]. Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
• Patienter med ≥ 10 % cirkulerende eller knoglemarvsblaster.
• Graviditet og amning.
• Patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller behov for iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [ f.eks. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
• Patienten har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop.
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, som ikke kan seponeres. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger.
• Uvilje til at blive transfunderet med blodkomponenter.
• Manglende evne til at forstå eller uvillig til at underskrive den informerede samtykkeformular (ICF).
• Andre forhold, der efter investigators opfattelse kan kompromittere opnåelsen af ​​undersøgelsens mål.