Um estudo de Ruxolitinibe em combinação com Abemaciclibe para o tratamento de mielofibrose

Critério de inclusão:

• Pacientes com MFP ou MF pós-PV/ET que requerem terapia e doença de risco intermediário-1, -2 ou alto pelo Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS), DIPSS-plus MIPSS7021 ou MIPSS70-plus v2.0 se PMF e pelo Mielofibrose Secundária a PV e ET - Modelo Prognóstico (MYSEC-PM) se pós-PV/ET MF
• Tratado com ruxolitinibe por ≥12 semanas com uma dose estável por ≥4 semanas anteriores. Os pacientes devem estar em uma dose de ruxolitinibe de 10 mg ou 15 mg no momento da triagem.
• Evidência de resposta inadequada ao ruxolitinibe: os pacientes devem ter esplenomegalia palpável ≥5 cm abaixo da margem costal esquerda no início do estudo E/OU sintomas de NMP ativos, conforme definido pela presença de um escore de sintoma ≥5 ou dois escores de sintomas ≥3 usando a triagem forma de sintoma
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
• Expectativa de vida de pelo menos 24 semanas.

• O paciente tem função orgânica adequada para todos os seguintes critérios:

  ° Hematológico

• ANC ≥1,5 × 10^9/L
• Plaquetas ≥75 × 10^9/L

• Os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.

  °Hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
• Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total > 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.
• ALT e AST ≤3 × LSN
• Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes do início da terapia. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e o início da terapia combinada (com exceção da hidroxiureia, que pode ser continuada até o dia anterior ao início da dosagem). Os pacientes não devem receber hidroxiureia durante o tratamento.
• Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o fim da radioterapia e a randomização
• Os efeitos de ruxolitinibe e abemaciclibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Para ser elegível para o estudo, os indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (e seus parceiros do sexo masculino) e os homens (e parceiras do sexo feminino) inscritos no estudo devem usar dois métodos de contracepção eficazes (método de controle de natalidade hormonal e de barreira; abstinência) antes e durante o estudo e também continuar a usar contracepção por 4 meses após a conclusão da administração de ruxolitinibe e abemaciclibe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de ruxolitinibe e Abemaciclibe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com inibidores de CDK4/6.
• O paciente recebeu um tratamento experimental em um ensaio clínico nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da randomização, ou está atualmente inscrito em qualquer outro tipo de pesquisa médica (por exemplo: dispositivo médico) julgado por o patrocinador não seja cientificamente ou clinicamente compatível com este estudo.
• Tratamento concomitante com outros agentes em investigação para terapia de MF
• Irradiação esplênica nos 4 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Recuperação inadequada de toxicidade e/ou complicações de uma grande cirurgia antes de iniciar a terapia.
• Pacientes com leucemia ativa do SNC.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou condições gastrointestinais que poderiam prejudicar a absorção intestinal.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a ruxolitinibe, abemaciclibe ou compostos de composição química ou biológica semelhante.
• O paciente tem infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite antígeno de superfície B positivo]. A triagem não é necessária para a inscrição.
• Pacientes com ≥ 10% de blastos circulantes ou de medula óssea.
• Gravidez e lactação.
• O paciente tem condição(ões) médica(s) pré-existente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, insuficiência renal grave [ por exemplo. depuração de creatinina estimada <30ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).
• O paciente tem histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
• Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A que não podem ser descontinuados. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações.
• Relutância em receber transfusão de hemocomponentes.
• Incapacidade de compreender ou falta de vontade de assinar o formulário de consentimento informado (TCLE).
• Outras condições que, na opinião do investigador, possam comprometer o alcance dos objetivos do estudo.