Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af NGGT002 i cPKU-voksne emner

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt at deltage i undersøgelsen og underskrive den informerede samtykkeformular;
2. Køn er ikke begrænset; patienter skal bære biallel patogene eller sandsynlige patogene varianter i PAH genet;
3. Voksne patienter i alderen 18 til 55 år;
4. I de seneste 24 måneder har mindst to Phe-koncentrationer i blodet været ≥600 μmol/L (10 mg/dL), med mindst én af disse målinger taget inden for 6 måneder før screeningsperioden;
5. Villige og i stand til at styre deres kost;
6. I henhold til efterforskerens opfattelse, villig og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne og kravene;
7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum-HCG-test inden for 7 dage før dosering. Deltagerne skal acceptere at bruge højeffektive præventionsforanstaltninger i mindst et år efter at have modtaget NGGT002.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af anti-AAV8 neutraliserende antistoffer (≥1:5)
2. Personer, hvis sygdom er velkontrolleret med eksisterende terapier, såsom dem, der i øjeblikket modtager medicin som Sapropterin Dihydrochlorid-tabletter, Pegvaliase-pqpz, etc.;

3. Før dosering overskrider patientens hæmatologiske laboratorietest en af ​​følgende grænser:

   • Alanintransaminase (ALT) > 1,5×ULN og/eller aspartataminotransferase (AST) > 1,5×ULN
   • Alkalisk fosfatase (ALP) > 1,5×ULN
   • Total bilirubin (TBil) > 1,5×ULN, direkte bilirubin > 1,5×ULN
   • International Normalized Ratio (INR) > 1,5
   • Serumkreatinin (Scr) > 1,5×ULN
   • Hæmatologiske værdier uden for normalområdet (hæmoglobin: <110 g/L for mænd, <100 g/L for kvinder, hvide blodlegemer <3,0×10^9/L, Neutrofiler <1,5×10^9/L, blodplader <100 ×10^9/L)
   • Glyceret hæmoglobin (HbA1c) > 6 % eller fastende blodsukker > 6,1 mmol/L
4. Ved screening, klinisk signifikante abnorme vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorietestresultater eller andre relevante fund, der efter investigators mening gør forsøgspersonen uegnet til inklusion;
5. Efter investigators vurdering har forsøgspersonen kontraindikationer for kortikosteroidbrug eller tilstande, der kan føre til en forværring af tilstanden;
6. Hepatitis A-virusinfektion, aktiv eller okkult hepatitis B-virusinfektion, aktiv hepatitis C-virusinfektion, positiv for antistoffer mod humant immundefektvirus (HIV), positiv syfilistest, aktiv eller latent tuberkuloseinfektion (TB);
7. En betydelig historie med leversygdom, såsom steatose, fibrose, ikke-alkoholisk steatohepatitis og cirrhose, galdesygdomme, inden for 6 måneder før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring, undtagen Gilberts syndrom;
8. Anamnese med ondartede tumorer;
9. Billeddiagnostik (leverultralyd) tegn på alvorlige leversygdomme såsom hepatisk fibrose eller cirrhose;
10. Efter investigators vurdering har forsøgspersonen en historie med alvorlige kardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale, endokrine, renale, hæmatologiske, neurologiske, psykiatriske eller andre systemiske sygdomme før screening;
11. Anamnese med allergi over for humant serumalbumin;
12. Personer med en historie med stofmisbrug (f.eks. alkohol, heroin, amfetamin osv.);
13. Forsøgspersoner, der har modtaget genterapi på noget tidspunkt tidligere.
14. Forsøgspersoner, der har deltaget i andre ikke-genterapimedicinske kliniske forsøg og modtaget forsøgslægemidlet inden for 3 måneder (eller 5 halveringstider af det andet forsøgslægemiddel) før screening;
15. Personer med forhøjet alfa-fetoprotein (AFP);
16. Andre tilstande, der efter investigators mening gør forsøgspersonen uegnet til inklusion, såsom svære komorbiditeter forbundet med PKU (fx nyreinsufficiens eller nyresvigt, osteoporose, anæmi, gastroøsofageal refluks eller mavesår, svær depressiv lidelse, epilepsi mv. );
17. Emner, der vejer mere end 100 kg;
18. Forsøgspersoner, hvis daglige kost omfatter overdreven naturligt proteinindtag (>2 g/kg/dag).