Senolytics til sekundær progressiv MS

Multipel sklerose (MS) er en kronisk immunmediatet inflammatorisk og neurodegenerativ lidelse i centralnervesystemet (CNS), som rammer cirka en million mennesker i USA. Alder er den stærkeste drivkraft for sygdomsforløbet i MS. Med stigende alder udvikler de fleste ældre voksne med MS en progressiv sygdomsfænotype karakteriseret ved gradvis akkumulering af irreversibel neurologisk handicap, for hvilken der ikke er nogen effektive behandlinger, der pålideligt bremser sygdomsprogressionen. Cellular senescence (aldring på cellulært niveau) er et kendetegn ved aldring, hvorved senescente celler akkumulerer med alderen og producerer inflammationsmediatorer gennem den senescence-associerede sekretoriske fænotype (SASP). I MS er der identificeret senescente celler både i centralnervesystemet og i de perifere immunkompartimenter, som bidrager til SASP-ekspression, fremmer kronisk inflammation, aksonal skade og svigt i myelinreparation, og som i sidste ende fører til funktionelt forfald. Senescente celler kan selektivt fjernes af senolytiske lægemidler, som forsinker aldersrelateret dysfunktion i dyremodeller og viser potentiale for at forbedre funktionelle resultater i humane kliniske forsøg. Den senolytiske lægemiddelkombination af dasatinib og quercetin (D+Q) inducerer selektivt apoptose af senescente celler i menneskeligt væv. Vores pilotdata viser, at D+Q-behandling forbedrer funktion og overlevelse i eksperimentel autoimmun encefalomyelitis, den bredt anvendte dyremodel for MS. Nye beviser fra tidlige fase kliniske forsøg med D+Q i aldersrelaterede sygdomme viser forbedring af ganghastighed ved idiopatisk lungefibrose og CNS-penetrans af dasatinib ved Alzheimers sygdom. Dog er der endnu ikke udført undersøgelser af senolytisk terapi for mennesker med MS. Forskerne formoder, at behandling med D+Q vil være vel tolereret, forbedre fysisk og kognitiv funktion, reducere cirkulerende biomarkører for senescence og neurodegeneration og dæmpe T-celle immunudmattelse. Forskerne vil teste denne hypotese gennem en enarmet, åben-label undersøgelse for 1) at bestemme muligheden for 3 måneders intermitterende D+Q-behandling hos 30 ældre voksne i alderen 50-85 med sekundær progressiv MS og 2) at opnå foreløbige data om D+Q-behandlingens effekt på fysisk og kognitiv funktion og 3) serum-biomarkører for senescence, neurodegeneration og det cirkulatoriske T-celle repertoire. At målrette cellular senescence repræsenterer en ny strategi til behandling af progressiv MS, og resultaterne fra undersøgelsen vil lægge grundlaget for et fremtidigt randomiseret kontrolleret forsøg med senolytika til behandling af progressiv MS.