Senolytika für sekundär progrediente MS

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische immunvermittelte entzündliche und neurodegenerative Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), von der in den Vereinigten Staaten etwa eine Million Menschen betroffen sind. Das Alter ist der stärkste Treiber des Krankheitsverlaufs bei MS. Mit zunehmendem Alter entwickeln die meisten älteren Erwachsenen mit MS einen progressiven Krankheitsphänotyp, der durch eine allmähliche Zunahme irreversibler neurologischer Behinderungen gekennzeichnet ist, für die es keine wirksamen Behandlungen gibt, die das Fortschreiten der Krankheit zuverlässig verlangsamen. Zelluläre Seneszenz ist ein Kennzeichen des Alterns, bei dem sich seneszente Zellen mit dem Alter ansammeln und Mediatoren der Entzündung durch den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) produzieren. Bei MS wurden seneszente Zellen sowohl im Zentralnervensystem als auch in peripheren Immunkompartimenten identifiziert, die zur SASP-Expression beitragen, chronische Entzündungen, axonale Schäden und das Versagen der Myelinreparatur fördern und schließlich zu einem funktionellen Abbau führen. Seneszente Zellen können durch senolytische Medikamente selektiv entfernt werden, die altersbedingte Dysfunktionen in Tiermodellen verzögern und Potenzial zur Verbesserung funktioneller Ergebnisse in klinischen Studien am Menschen zeigen. Die senolytische Wirkstoffkombination aus Dasatinib und Quercetin (D+Q) induziert selektiv Apoptose seneszenter Zellen in menschlichem Gewebe. Unsere Pilotdaten zeigen, dass die D+Q-Behandlung die Funktion und das Überleben bei experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis, dem weit verbreiteten Tiermodell für MS, verbessert. Neue Erkenntnisse aus frühen klinischen Studien mit D+Q bei altersbedingten Erkrankungen zeigen eine Verbesserung der Gehgeschwindigkeit bei idiopathischer Lungenfibrose und die ZNS-Penetranz von Dasatinib bei Alzheimer. Studien zur senolytischen Therapie für Menschen mit MS müssen jedoch noch durchgeführt werden. Die Forscher gehen davon aus, dass die Behandlung mit D+Q gut verträglich sein wird, die körperliche und kognitive Funktion verbessert, zirkulierende Biomarker für Seneszenz und Neurodegeneration reduziert und die T-Zell-Immunerschöpfung abschwächt. Die Forscher werden diese Hypothese in einer einarmigen, offenen Studie testen, um 1) die Machbarkeit einer 3-monatigen intermittierenden D+Q-Behandlung bei 30 älteren Erwachsenen im Alter von 50-85 Jahren mit sekundär progressiver MS zu bestimmen und 2) vorläufige Daten zur D+Q-Behandlung auf körperliche und kognitive Funktion sowie 3) Serum-Biomarker für Seneszenz, Neurodegeneration und das zirkulierende T-Zell-Repertoire zu erhalten. Die gezielte Beeinflussung der zellulären Seneszenz stellt eine neuartige Strategie zur Behandlung der progressiven MS dar, und die Ergebnisse der Studie werden die Grundlage für eine zukünftige randomisierte kontrollierte Studie mit Senolytika zur Behandlung der progressiven MS legen.