Senolitici per la Sclerosi Multipla Secondariamente Progressiva

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica immunomediata e neurodegenerativa del sistema nervoso centrale (SNC), che colpisce circa un milione di persone negli Stati Uniti.
L'età è il fattore più influente nel decorso della malattia nella SM.
Con l'avanzare dell'età, la maggior parte degli adulti più anziani con SM sviluppa un fenotipo di malattia progressiva caratterizzato dall'accumulo graduale di disabilità neurologica irreversibile, per il quale non esistono trattamenti efficaci che rallentino in modo affidabile la progressione della malattia.
La senescenza cellulare è una caratteristica dell'invecchiamento, per cui le cellule senescenti si accumulano con l'età e producono mediatori dell'infiammazione attraverso il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP).
Nella SM, le cellule senescenti sono state identificate sia nel sistema nervoso centrale che nei compartimenti immunitari periferici, contribuendo all'espressione del SASP, promuovendo l'infiammazione cronica, il danno assonale e il fallimento della riparazione della mielina, e portando infine al declino funzionale.
Le cellule senescenti possono essere rimosse selettivamente dai farmaci senolitici, che ritardano la disfunzione legata all'età nei modelli animali e mostrano potenziale per migliorare i risultati funzionali nei trial clinici umani.
La combinazione di farmaci senolitici dasatinib e quercetina (D+Q) induce selettivamente l'apoptosi delle cellule senescenti nel tessuto umano.
I nostri dati preliminari mostrano che il trattamento con D+Q migliora la funzione e la sopravvivenza nell'encefalomielite autoimmune sperimentale, il modello animale ampiamente utilizzato della SM.
Le evidenze emergenti dai trial clinici di fase iniziale di D+Q nelle malattie legate all'età mostrano un miglioramento della velocità del cammino nella fibrosi polmonare idiopatica e la penetranza del dasatinib nel SNC nella malattia di Alzheimer.
Tuttavia, gli studi sulla terapia senolitica per le persone con SM devono ancora essere condotti.
I ricercatori ipotizzano che il trattamento con D+Q sarà ben tollerato, migliorerà la funzione fisica e cognitiva, ridurrà i biomarcatori circolanti di senescenza e neurodegenerazione e attenuerà l'esaurimento immunitario delle cellule T.
I ricercatori testeranno questa ipotesi attraverso uno studio a braccio singolo, in aperto, per 1) determinare la fattibilità di 3 mesi di trattamento intermittente con D+Q in 30 adulti più anziani di età compresa tra 50 e 85 anni con SM secondaria progressiva e 2) ottenere dati preliminari sul trattamento con D+Q sulla funzione fisica e cognitiva e 3) sui biomarcatori sierici di senescenza, neurodegenerazione e il repertorio delle cellule T circolanti.
Il targeting della senescenza cellulare rappresenta una strategia innovativa per il trattamento della SM progressiva e i risultati dello studio getteranno le basi per un futuro trial controllato randomizzato di senolitici per trattare la SM progressiva.