Doseringsundersøgelse af Ara-C/EL625/Idarubicin ved refraktær og recidiverende AML

Dette kliniske forsøg er designet til at vurdere cenersen-natriums (EL625) evne i kombination med Idarubicin alene eller med Cytarabin til enten: (1) at inducere remissioner hos patienter, som tidligere ikke er gået i remission som reaktion på kemoterapi; eller (2) give patenter, der har fået tilbagefald efter at have gået i en kemoterapi-induceret remission med en længere remission.

Cenersen natrium er en af ​​en ny klasse af lægemidler kaldet antisense oligonukleotider (oligos). Oligoer er designet til at blokere produktionen af ​​specifikke proteiner og derved hæmme deres funktion. Cenersen natrium retter sig mod p53, et meget undersøgt protein.

I cancer forekommer p53 enten i de ikke-muterede ("normale") eller muterede former. Størstedelen af ​​deltagerne i dette forsøg forventes at have ikke-muteret p53. Cenersen natrium forventes at sensibilisere kræftformer med ikke-muteret p53 over for de fleste etablerede cancerterapier.

p53 har en afgørende rolle i at beskytte kroppen mod celler, der har lidt genetisk skade og som følge heraf ikke fungerer korrekt. Proteinet fornemmer først niveauet af skaden og tvinger derefter den beskadigede celle til at reagere på skaden enten ved at reparere sig selv eller begå selvmord. Generelt gælder det, at jo større skadesniveauet er, desto mere sandsynligt vil celleresponsen være selvmord.

Mange kræftterapier, herunder både kemoterapi og stråling, forårsager de typer genetiske skader, der aktiverer p53 og som følge heraf forårsager enten skadesreparation eller cellulært selvmord. Laboratorieundersøgelser tyder på, at kræftceller har et væld af forsvar, der reducerer chancerne for, at disse celler vil reagere på genetisk skade ved at begå selvmord. Så sammenlignet med normale celler er kræftceller mere tilbøjelige til at reparere skaden forårsaget af kræftbehandling, mens normale celler er mere tilbøjelige til at begå selvmord. Blokering af ikke-muteret p53 er således mere tilbøjelig til at forhindre reparation i kræftceller og samtidig forhindre selvmord i normale celler. Dette giver grundlag for en differentiel effekt af cenersen natrium på cancerceller i forhold til normale celler.

Når p53-afhængig reparation forhindres i kræftceller, begynder de at kopiere deres beskadigede genetiske information som forberedelse til celledeling. Denne kopiering af den genetiske skade udløser en p53-uafhængig backup-selvmordsmekanisme, og som et resultat elimineres kræftcellerne. Dette er den formodede mekanisme, hvorved cenersennatrium er i stand til at sensibilisere kræftceller med normal p53-funktion over for adskillige kræftlægemidler.

Ved højere doser blokerer kemoterapi dog nogle gange celler i at kopiere deres gener som forberedelse til deling. Det er således muligt, at et kemoterapeutisk middel, der anvendes i en høj dosis, kan blokere enhver sensibiliserende effekt, som cenersen natrium ellers kunne have på kræften.

Det kemoterapeutiske middel Idarubicin er kendt for at producere den type genetiske skader, der påvirker p53-ekspression, forårsager p53-afhængige responser og har vist sig at blive gjort mere effektivt til at dræbe kræftceller med cenersen natrium. Cytarabin (Ara-C) er det mest udbredte kemoterapeutiske middel til AML. Cenersennatrium ser ikke ud til at sensibilisere kræftceller over for Cytarabin, og ved højere doser kan Cytarabin reducere cenersennatriums evne til at sensibilisere kræftceller.

Derfor vil denne AML-undersøgelse undersøge virkningerne af Cenersen-natrium brugt i kombination med Idarubicin og en af ​​tre forskellige doser af Cytarabin (dvs. 0, 0,1 og 1,0 gm/m2/dag), om deltagernes reaktion på disse kemoterapeutiske midler.