Estudio de dosificación de Ara-C/EL625/Idarubicina en LMA refractaria y recidivante

Este ensayo clínico está diseñado para evaluar la capacidad de cenersen sódico (EL625) en combinación con idarubicina sola o con citarabina para: (1) inducir remisiones en pacientes que previamente no lograron entrar en remisión en respuesta a la quimioterapia; o (2) proporcionar a los pacientes que han recaído después de entrar en una remisión inducida por quimioterapia con una remisión más prolongada.

El cenersen sódico pertenece a una nueva clase de fármacos llamados oligonucleótidos antisentido (oligos). Los oligos están diseñados para bloquear la producción de proteínas específicas y, por lo tanto, inhibir su función. El sodio Cenersen se dirige a p53, una proteína ampliamente estudiada.

En el cáncer, p53 se presenta en formas no mutadas ("normales") o mutadas. Se espera que la mayoría de los participantes en este ensayo tengan p53 sin mutar. Se prevé que el cenersen sódico sensibilice los cánceres con p53 no mutado a la mayoría de las terapias contra el cáncer establecidas.

p53 tiene un papel fundamental en la protección del cuerpo de las células que han sufrido daños genéticos y, como resultado, no funcionan correctamente. La proteína primero detecta el nivel del daño y luego obliga a la célula dañada a responder al daño ya sea reparándose o suicidándose. En general, cuanto mayor es el nivel de daño, más probable es que la respuesta celular sea un suicidio.

Muchas terapias contra el cáncer, incluidas la quimioterapia y la radiación, causan los tipos de daño genético que activan p53 y, en consecuencia, provocan la reparación del daño o el suicidio celular. Los estudios de laboratorio sugieren que las células cancerosas tienen una serie de defensas que reducen las posibilidades de que estas células respondan al daño genético suicidándose. Entonces, en comparación con las células normales, las células cancerosas tienen más probabilidades de reparar el daño causado por la terapia contra el cáncer, mientras que las células normales tienen más probabilidades de suicidarse. Por lo tanto, es más probable que el bloqueo de p53 no mutado prevenga la reparación en las células cancerosas y prevenga el suicidio en las células normales. Esto proporciona la base para un efecto diferencial del cenersen sódico en las células cancerosas frente a las células normales.

Cuando se previene la reparación dependiente de p53 en las células cancerosas, comienzan a copiar su información genética dañada en preparación para la división celular. Esta copia del daño genético desencadena un mecanismo de suicidio de respaldo independiente de p53 y, como resultado, se eliminan las células cancerosas. Este es el presunto mecanismo por el cual el cenersen sódico puede sensibilizar a las células cancerosas con una función p53 normal a numerosas terapias contra el cáncer.

Sin embargo, en dosis más altas, la quimioterapia a veces impide que las células copien sus genes en preparación para la división. Por lo tanto, es posible que un agente quimioterapéutico usado en una dosis alta pueda bloquear cualquier efecto sensibilizador que el cenersen sódico podría tener sobre el cáncer.

Se sabe que el agente quimioterapéutico idarubicina produce el tipo de daño genético que afecta la expresión de p53, provoca respuestas dependientes de p53 y se ha demostrado que el cenersen sódico lo hace más eficaz para eliminar las células cancerosas. La citarabina (Ara-C) es el agente quimioterapéutico más utilizado para la AML. El cenersen sódico no parece sensibilizar las células cancerosas a la citarabina y, en dosis más altas, la citarabina puede reducir la capacidad del cenersen sódico para sensibilizar las células cancerosas.

Por lo tanto, este estudio de AML examinará los efectos de Cenersen sódico usado en combinación con idarubicina y una de las tres dosis diferentes de citarabina (es decir, 0, 0,1 y 1,0 g/m2/día), sobre la capacidad de respuesta de los participantes a estos agentes quimioterapéuticos.