Doseringsstudie av Ara-C/EL625/Idarubicin ved refraktær og residiverende AML

Denne kliniske studien er designet for å vurdere evnen til cenersen natrium (EL625) i kombinasjon med Idarubicin alene eller med Cytarabin til enten: (1) å indusere remisjoner hos pasienter som tidligere ikke har klart å gå i remisjon som respons på kjemoterapi; eller (2) gi patenter som har fått tilbakefall etter å ha gått inn i en kjemoterapi-indusert remisjon med en lengre remisjon.

Cenersen natrium er en av en ny klasse medikamenter kalt antisense oligonukleotider (oligos). Oligoer er designet for å blokkere produksjonen av spesifikke proteiner og dermed hemme deres funksjon. Cenersen natrium retter seg mot p53, et mye studert protein.

Ved kreft forekommer p53 enten i de ikke-muterte ("normale") eller muterte formene. Flertallet av deltakerne i denne studien forventes å ha ikke-mutert p53. Cenersen-natrium forventes å sensibilisere kreftformer med ikke-mutert p53 for de fleste etablerte kreftmedisiner.

p53 har en sentral rolle i å beskytte kroppen mot celler som har fått genetisk skade og som et resultat ikke fungerer som de skal. Proteinet registrerer først nivået på skaden og tvinger deretter den skadede cellen til å reagere på skaden enten ved å reparere seg selv eller begå selvmord. Generelt, jo større skadenivået er, desto mer sannsynlig vil celleresponsen være selvmord.

Mange kreftterapier, inkludert både kjemoterapi og stråling, forårsaker den typen genetisk skade som aktiverer p53 og som følgelig forårsaker enten skadereparasjon eller cellulært selvmord. Laboratoriestudier tyder på at kreftceller har en rekke forsvar som reduserer sjansene for at disse cellene vil reagere på genetisk skade ved å begå selvmord. Så sammenlignet med normale celler, er det mer sannsynlig at kreftceller reparerer skaden forårsaket av kreftbehandling, mens normale celler er mer sannsynlig å begå selvmord. Dermed er det mer sannsynlig at blokkering av ikke-mutert p53 forhindrer reparasjon i kreftceller mens det forhindrer selvmord i normale celler. Dette gir grunnlag for en differensiell effekt av cenersen natrium på kreftceller versus normale celler.

Når p53-avhengig reparasjon forhindres i kreftceller, begynner de å kopiere sin skadede genetiske informasjon som forberedelse til celledeling. Denne kopieringen av den genetiske skaden utløser en p53-uavhengig backup selvmordsmekanisme, og som et resultat blir kreftcellene eliminert. Dette er den antatte mekanismen der cenersen natrium er i stand til å sensibilisere kreftceller med normal p53-funksjon for en rekke kreftmedisiner.

Ved høyere doser blokkerer imidlertid kjemoterapi noen ganger celler fra å kopiere genene sine som forberedelse til deling. Dermed er det mulig at et kjemoterapeutisk middel brukt i høy dose kan blokkere enhver sensibiliserende effekt som cenersen natrium ellers kan ha på kreften.

Det kjemoterapeutiske middelet Idarubicin er kjent for å produsere den typen genetiske skader som påvirker p53-ekspresjon, forårsaker p53-avhengige responser og har vist seg å bli gjort mer effektivt til å drepe kreftceller av cenersen natrium. Cytarabin (Ara-C) er det mest brukte kjemoterapeutiske midlet for AML. Cenersennatrium ser ikke ut til å sensibilisere kreftceller overfor Cytarabin, og ved høyere doser kan Cytarabin redusere kapasiteten til cenersennatrium til å sensibilisere kreftceller.

Derfor vil denne AML-studien undersøke effekten av Cenersen-natrium brukt i kombinasjon med Idarubicin og en av tre forskjellige doser av Cytarabin (dvs. 0, 0,1 og 1,0 gm/m2/dag), om deltakernes respons på disse kjemoterapeutiske midlene.