Estudo de dosagem de Ara-C/EL625/Idarubicina em LMA refratária e recidivante

Este ensaio clínico foi concebido para avaliar a capacidade do cenersen sódico (EL625) em combinação com Idarubicina isoladamente ou com Citarabina para: (1) induzir remissões em pacientes que anteriormente não conseguiram entrar em remissão em resposta à quimioterapia; ou (2) fornecer aos pacientes que recaíram após entrar em uma remissão induzida por quimioterapia com uma remissão mais longa.

Cenersen sódico faz parte de uma nova classe de medicamentos chamados oligonucleotídeos antisense (oligos). Os oligos são projetados para bloquear a produção de proteínas específicas e, assim, inibir sua função. O sódio do Cenersen tem como alvo a p53, uma proteína amplamente estudada.

No câncer, p53 ocorre nas formas não mutadas ("normais") ou mutantes. Espera-se que a maioria dos participantes neste estudo tenha p53 não mutado. Prevê-se que o Cenersen sódico sensibilize os cânceres com p53 não mutado para a maioria das terapêuticas contra o câncer estabelecidas.

O p53 tem um papel fundamental na proteção do corpo contra células que sofreram danos genéticos e, como resultado, não funcionam adequadamente. A proteína primeiro detecta o nível do dano e depois força a célula danificada a responder ao dano, reparando-se ou cometendo suicídio. Em geral, quanto maior o nível de dano, maior a probabilidade de a resposta celular ser o suicídio.

Muitas terapias contra o câncer, incluindo quimioterapia e radiação, causam os tipos de danos genéticos que ativam o p53 e, consequentemente, causam reparo de danos ou suicídio celular. Estudos de laboratório sugerem que as células cancerígenas têm uma série de defesas que reduzem as chances de que essas células respondam a danos genéticos cometendo suicídio. Assim, em comparação com as células normais, as células cancerígenas são mais propensas a reparar os danos causados ​​pela terapêutica contra o câncer, enquanto as células normais são mais propensas a cometer suicídio. Assim, o bloqueio do p53 não mutado tem maior probabilidade de impedir o reparo em células cancerígenas, ao mesmo tempo em que evita o suicídio em células normais. Isso fornece a base para um efeito diferencial do sódio incensado em células cancerígenas versus células normais.

Quando o reparo dependente de p53 é impedido nas células cancerígenas, elas começam a copiar suas informações genéticas danificadas em preparação para a divisão celular. Essa cópia do dano genético aciona um mecanismo de suicídio de backup independente do p53 e, como resultado, as células cancerígenas são eliminadas. Este é o mecanismo presumido pelo qual o cenersen sódico é capaz de sensibilizar as células cancerígenas com função p53 normal a vários agentes terapêuticos contra o câncer.

Em doses mais altas, no entanto, a quimioterapia às vezes impede que as células copiem seus genes em preparação para a divisão. Assim, é possível que um agente quimioterápico usado em alta dose possa bloquear qualquer efeito sensibilizante que o cenersen sódico possa ter sobre o câncer.

O agente quimioterápico idarrubicina é conhecido por produzir o tipo de dano genético que afeta a expressão de p53, causa respostas dependentes de p53 e demonstrou ser mais eficaz em matar células cancerígenas por cenersen sódico. A citarabina (Ara-C) é o agente quimioterápico mais amplamente utilizado para a LMA. Cenersen sódico não parece sensibilizar as células cancerígenas à Citarabina e em doses mais elevadas a Citarabina pode reduzir a capacidade do Cenersen sódico para sensibilizar as células cancerígenas.

Portanto, este estudo AML examinará os efeitos do Cenersen sódico usado em combinação com Idarubicina e uma das três doses diferentes de Citarabina (ou seja, 0, 0,1 e 1,0 gm/m2/dia), na capacidade de resposta dos participantes a esses agentes quimioterápicos.