Ara-C/EL625/idarubisiinin annostustutkimus refraktaarisessa ja uusiutuneessa AML:ssä

Tämä kliininen tutkimus on suunniteltu arvioimaan cenersen-natriumin (EL625) kykyä yhdessä idarubisiinin tai sytarabiinin kanssa joko: (1) indusoida remissioita potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet remissiota vasteena kemoterapiaan; tai (2) tarjota patentteja, jotka ovat uusiutuneet kemoterapian aiheuttaman remission jälkeen, pidemmällä remissiolla.

Cenersen-natrium on yksi uudesta lääkeryhmästä, jota kutsutaan antisense-oligonukleotideiksi (oligoiksi). Oligot on suunniteltu estämään tiettyjen proteiinien tuotanto ja siten niiden toiminta. Cenersen-natrium kohdistuu p53:een, joka on laajalti tutkittu proteiini.

Syövässä p53 esiintyy joko mutatoitumattomassa ("normaali") tai mutatoidussa muodossa. Suurimmalla osalla tämän tutkimuksen osallistujista odotetaan olevan mutatoimaton p53. Cenersen-natriumin odotetaan herkistävän syöpiä mutatoitumattomalla p53:lla useimmille vakiintuneille syöpälääkkeille.

p53:lla on keskeinen rooli kehon suojelemisessa soluilta, jotka ovat kärsineet geneettisistä vaurioista ja jotka sen seurauksena eivät toimi kunnolla. Proteiini tunnistaa ensin vaurion tason ja sitten pakottaa vaurioituneen solun reagoimaan vaurioon joko korjaamalla itsensä tai tekemällä itsemurhan. Yleensä mitä suurempi vauriotaso, sitä todennäköisemmin soluvaste on itsemurha.

Monet syöpähoidot, mukaan lukien sekä kemoterapia että säteily, aiheuttavat sellaisia ​​geneettisiä vaurioita, jotka aktivoivat p53:n ja aiheuttavat siten joko vaurion korjaamisen tai soluitsemurhan. Laboratoriotutkimukset viittaavat siihen, että syöpäsoluilla on joukko puolustuskeinoja, jotka vähentävät mahdollisuuksia, että nämä solut reagoivat geneettisiin vaurioihin tekemällä itsemurhan. Joten verrattuna normaaleihin soluihin, syöpäsolut korjaavat todennäköisemmin syöpälääkkeiden aiheuttamia vahinkoja, kun taas normaalit solut tekevät todennäköisemmin itsemurhan. Siten mutatoimattoman p53:n estäminen ehkäisee todennäköisemmin paranemista syöpäsoluissa samalla, kun se estää itsemurhan normaaleissa soluissa. Tämä tarjoaa perustan cenersen-natriumin erilaiselle vaikutukselle syöpäsoluihin verrattuna normaaleihin soluihin.

Kun p53-riippuvainen korjaus estetään syöpäsoluissa, ne alkavat kopioida vaurioitunutta geneettistä informaatiotaan valmistautuakseen solun jakautumiseen. Tämä geneettisen vaurion kopioiminen laukaisee p53-riippumattoman itsemurhamekanismin ja sen seurauksena syöpäsolut eliminoituvat. Tämä on oletettu mekanismi, jonka avulla cenersen-natrium pystyy herkistämään syöpäsoluja, joilla on normaali p53-toiminta, lukuisille syöpälääkkeille.

Suuremmilla annoksilla kemoterapia kuitenkin joskus estää soluja kopioimasta geenejä valmistautuessaan jakautumiseen. Siten on mahdollista, että suurena annoksena käytetty kemoterapeuttinen aine voi estää kaiken herkistävän vaikutuksen, joka cenersen-natriumilla muuten voisi olla syöpään.

Kemoterapeuttisen aineen idarubisiinin tiedetään tuottavan sellaisen geneettisen vaurion, joka vaikuttaa p53:n ilmentymiseen, aiheuttaa p53-riippuvaisia ​​vasteita ja sen on osoitettu tehostavan syöpäsolujen tappamista cenersen-natriumilla. Sytarabiini (Ara-C) on yleisimmin käytetty AML:n kemoterapeuttinen aine. Cenersen-natrium ei näytä herkistävän syöpäsoluja sytarabiinille, ja suuremmilla annoksilla sytarabiini saattaa heikentää cenersen-natriumin kykyä herkistää syöpäsoluja.

Tästä syystä tässä AML-tutkimuksessa tarkastellaan Cenersen-natriumin vaikutuksia, kun sitä käytetään yhdessä idarubisiinin ja yhden kolmesta eri sytarabiiniannoksesta (ts. 0, 0,1 ja 1,0 gm/m2/vrk), osallistujien vasteesta näille kemoterapeuttisille aineille.