Исследование дозирования Ara-C/EL625/идарубицина при рефрактерном и рецидивирующем ОМЛ

Это клиническое исследование предназначено для оценки способности ценерсена натрия (EL625) в комбинации с идарубицином отдельно или с цитарабином либо: (1) вызывать ремиссию у пациентов, у которых ранее не было ремиссии в ответ на химиотерапию; или (2) предоставить патентам, у которых случился рецидив после перехода в ремиссию, вызванную химиотерапией, с более длительной ремиссией.

Ценерсен натрия относится к новому классу препаратов, называемых антисмысловыми олигонуклеотидами (олигонуклеотидами). Олиго предназначены для блокирования производства определенных белков и тем самым ингибирования их функции. Ценнерсен натрия нацелен на p53, широко изученный белок.

При раке р53 встречается либо в немутированной («нормальной»), либо в мутированной форме. Ожидается, что у большинства участников этого исследования будет немутированный p53. Ожидается, что Ценерсен натрия будет повышать чувствительность рака с немутировавшим p53 к большинству известных противоопухолевых препаратов.

р53 играет ключевую роль в защите организма от клеток, которые получили генетические повреждения и, как следствие, не функционируют должным образом. Белок сначала определяет уровень повреждения, а затем заставляет поврежденную клетку реагировать на повреждение либо восстановлением себя, либо совершением самоубийства. В целом, чем больше уровень повреждения, тем более вероятно, что клеточный ответ будет самоубийственным.

Многие противоопухолевые препараты, включая как химиотерапию, так и лучевую терапию, вызывают такие типы генетических повреждений, которые активируют p53 и, следовательно, вызывают либо восстановление повреждений, либо клеточный суицид. Лабораторные исследования показывают, что раковые клетки имеют множество защит, которые снижают вероятность того, что эти клетки отреагируют на генетическое повреждение, совершив самоубийство. Таким образом, по сравнению с нормальными клетками раковые клетки с большей вероятностью восстанавливают повреждения, вызванные противораковыми препаратами, в то время как нормальные клетки с большей вероятностью совершают самоубийство. Таким образом, блокирование немутированного p53 с большей вероятностью предотвратит репарацию в раковых клетках и предотвратит суицид в нормальных клетках. Это обеспечивает основу для дифференцированного действия ценерсена натрия на раковые клетки по сравнению с нормальными клетками.

Когда р53-зависимая репарация предотвращается в раковых клетках, они начинают копировать свою поврежденную генетическую информацию, готовясь к клеточному делению. Это копирование генетического повреждения запускает независимый от p53 резервный механизм самоубийства, в результате чего раковые клетки уничтожаются. Это предполагаемый механизм, благодаря которому ценерсен натрия способен повышать чувствительность раковых клеток с нормальной функцией р53 к многочисленным противораковым препаратам.

Однако при более высоких дозах химиотерапия иногда блокирует копирование генов клетками при подготовке к делению. Таким образом, возможно, что химиотерапевтический агент, используемый в высоких дозах, может блокировать любой сенсибилизирующий эффект, который ценерсен натрия мог бы оказывать на рак.

Известно, что химиотерапевтический агент идарубицин вызывает тип генетического повреждения, которое влияет на экспрессию p53, вызывает p53-зависимые реакции и, как было показано, более эффективно уничтожает раковые клетки с помощью ценерсена натрия. Цитарабин (Ara-C) является наиболее широко используемым химиотерапевтическим средством для лечения ОМЛ. Ценерсен натрия, по-видимому, не повышает чувствительность раковых клеток к цитарабину, и в более высоких дозах цитарабин может снижать способность ценерсена натрия повышать чувствительность раковых клеток.

Следовательно, в этом исследовании ОМЛ будут изучены эффекты ценерсена натрия, используемого в комбинации с идарубицином и одной из трех различных доз цитарабина (т.е. 0, 0,1 и 1,0 г/м2/день), на реакцию участников на эти химиотерапевтические агенты.