Studie dávkování Ara-C/EL625/idarubicinu u refrakterní a recidivující AML

Tato klinická studie je navržena tak, aby vyhodnotila schopnost cenersenu sodného (EL625) v kombinaci se samotným idarubicinem nebo s cytarabinem buď: (1) navodit remise u pacientů, u kterých se předtím nepodařilo přejít do remise v reakci na chemoterapii; nebo (2) poskytnout pacientům, u kterých došlo k relapsu po přechodu do remise vyvolané chemoterapií, s delší remisí.

Cenersen sodný je jednou z nové třídy léků nazývaných antisense oligonukleotidy (oligo). Oligo jsou navrženy tak, aby blokovaly produkci specifických proteinů a tím inhibovaly jejich funkci. Cenersen sodný se zaměřuje na p53, široce studovaný protein.

U rakoviny se p53 vyskytuje buď v nemutované ("normální") nebo mutované formě. Očekává se, že většina účastníků této studie bude mít nemutovaný p53. Očekává se, že Cenersen sodný bude senzibilizovat rakoviny s nemutovaným p53 vůči většině zavedených protinádorových léčiv.

p53 má klíčovou roli při ochraně těla před buňkami, které utrpěly genetické poškození a v důsledku toho nefungují správně. Protein nejprve vycítí úroveň poškození a poté přinutí poškozenou buňku reagovat na poškození buď opravou, nebo spácháním sebevraždy. Obecně platí, že čím vyšší je úroveň poškození, tím je pravděpodobnější, že buněčná odpověď bude sebevražda.

Mnoho protinádorových léčiv, včetně chemoterapie a ozařování, způsobuje typy genetického poškození, které aktivují p53 a následně způsobují buď opravu poškození nebo buněčnou sebevraždu. Laboratorní studie naznačují, že rakovinné buňky mají řadu obranných látek, které snižují pravděpodobnost, že tyto buňky zareagují na genetické poškození spácháním sebevraždy. Ve srovnání s normálními buňkami je tedy pravděpodobnější, že rakovinné buňky opraví poškození způsobené rakovinovými terapeutiky, zatímco normální buňky s větší pravděpodobností spáchají sebevraždu. Blokování nemutovaného p53 tedy pravděpodobněji zabrání opravě v rakovinných buňkách a zároveň zabrání sebevraždě v normálních buňkách. To poskytuje základ pro rozdílný účinek cenersenu sodného na rakovinné buňky oproti normálním buňkám.

Když je v rakovinných buňkách zabráněno opravě závislé na p53, začnou kopírovat svou poškozenou genetickou informaci v přípravě na buněčné dělení. Toto kopírování genetického poškození spouští záložní sebevražedný mechanismus nezávislý na p53 a v důsledku toho jsou rakovinné buňky eliminovány. Toto je předpokládaný mechanismus, kterým je cenersen sodný schopen senzibilizovat rakovinné buňky s normální funkcí p53 k řadě protinádorových léčiv.

Při vyšších dávkách však chemoterapie někdy blokuje buňky v kopírování jejich genů při přípravě na dělení. Je tedy možné, že chemoterapeutické činidlo používané ve vysoké dávce by mohlo blokovat jakýkoli senzibilizační účinek, který by jinak cenersen sodný mohl mít na rakovinu.

Je známo, že chemoterapeutické činidlo Idarubicin způsobuje typ genetického poškození, které ovlivňuje expresi p53, způsobuje reakce závislé na p53 a ukázalo se, že je účinnější při zabíjení rakovinných buněk cenersenem sodným. Cytarabin (Ara-C) je nejrozšířenější chemoterapeutikum pro AML. Nezdá se, že by Cenersen sodný senzibilizoval rakovinné buňky na cytarabin a ve vyšších dávkách může cytarabin snížit kapacitu cenersenu sodného senzibilizovat rakovinné buňky.

Proto tato studie AML bude zkoumat účinky přípravku Cenersen sodný používaného v kombinaci s idarubicinem a jednou ze tří různých dávek cytarabinu (tj. 0, 0,1 a 1,0 g/m2/den), na citlivosti účastníků na tato chemoterapeutická činidla.