Badanie dawkowania Ara-C/EL625/Idarubicyny w opornej na leczenie i nawrotowej AML

To badanie kliniczne ma na celu ocenę zdolności soli sodowej cenersenu (EL625) w skojarzeniu z samą idarubicyną lub z cytarabiną do: (1) wywołania remisji u pacjentów, u których wcześniej nie udało się uzyskać remisji w odpowiedzi na chemioterapię; lub (2) zapewnić pacjentom, u których doszło do nawrotu po przejściu do remisji wywołanej chemioterapią, dłuższą remisję.

Cenersen sodu należy do nowej klasy leków zwanych oligonukleotydami antysensownymi (oligo). Oligo mają na celu blokowanie produkcji określonych białek, a tym samym hamowanie ich funkcji. Cenersen sodu celuje w p53, szeroko badane białko.

W raku p53 występuje w postaci niezmutowanej („normalnej”) lub zmutowanej. Oczekuje się, że większość uczestników tego badania będzie miała niezmutowany p53. Oczekuje się, że cenersen sodu uwrażliwi nowotwory z niezmutowanym p53 na większość uznanych leków przeciwnowotworowych.

p53 odgrywa kluczową rolę w ochronie organizmu przed komórkami, które doznały uszkodzeń genetycznych iw rezultacie nie funkcjonują prawidłowo. Białko najpierw wykrywa poziom uszkodzenia, a następnie zmusza uszkodzoną komórkę do odpowiedzi na uszkodzenie albo przez samonaprawę, albo przez samobójstwo. Ogólnie rzecz biorąc, im większy poziom uszkodzeń, tym bardziej prawdopodobne jest, że odpowiedź komórkowa będzie samobójstwem.

Wiele leków przeciwnowotworowych, w tym zarówno chemioterapia, jak i radioterapia, powoduje uszkodzenia genetyczne, które aktywują p53, aw konsekwencji albo naprawę uszkodzeń, albo samobójstwo komórkowe. Badania laboratoryjne sugerują, że komórki rakowe mają wiele mechanizmów obronnych, które zmniejszają szanse, że komórki te zareagują na uszkodzenia genetyczne, popełniając samobójstwo. Tak więc w porównaniu z normalnymi komórkami, komórki nowotworowe mają większe szanse na naprawę szkód wyrządzonych przez leki przeciwnowotworowe, podczas gdy normalne komórki są bardziej skłonne do popełnienia samobójstwa. Zatem blokowanie niezmutowanego p53 z większym prawdopodobieństwem zapobiegnie naprawie w komórkach nowotworowych, jednocześnie zapobiegając samobójstwu w normalnych komórkach. Stanowi to podstawę zróżnicowanego działania cenersenu sodu na komórki nowotworowe w porównaniu z normalnymi komórkami.

Kiedy zapobiegnie się naprawie zależnej od p53 w komórkach nowotworowych, zaczynają one kopiować uszkodzoną informację genetyczną w ramach przygotowań do podziału komórki. To kopiowanie uszkodzeń genetycznych wyzwala niezależny od p53 zapasowy mechanizm samobójstwa, w wyniku czego komórki rakowe są eliminowane. Jest to przypuszczalny mechanizm, dzięki któremu cenersen sodowy jest w stanie uwrażliwić komórki nowotworowe z normalną funkcją p53 na liczne leki przeciwnowotworowe.

Jednak przy wyższych dawkach chemioterapia czasami blokuje komórkom kopiowanie ich genów w ramach przygotowań do podziału. W związku z tym możliwe jest, że środek chemioterapeutyczny stosowany w dużych dawkach może blokować działanie uczulające, które w przeciwnym razie cenersen sodowy mógłby mieć na raka.

Wiadomo, że środek chemioterapeutyczny Idarubicyna powoduje rodzaj uszkodzeń genetycznych, które wpływają na ekspresję p53, powoduje reakcje zależne od p53 i wykazano, że jest bardziej skuteczny w zabijaniu komórek nowotworowych przez cenersen sodu. Cytarabina (Ara-C) jest najczęściej stosowanym środkiem chemioterapeutycznym w AML. Wydaje się, że cenersen sodowy nie uwrażliwia komórek nowotworowych na cytarabinę, a cytarabina w większych dawkach może zmniejszać zdolność cenersenu sodowego do uwrażliwiania komórek nowotworowych.

W związku z tym w niniejszym badaniu dotyczącym AML zbadany zostanie wpływ cenersenu sodowego stosowanego w połączeniu z idarubicyną i jedną z trzech różnych dawek cytarabiny (tj. 0, 0,1 i 1,0 g/m2/dzień), na reakcję uczestników na te środki chemioterapeutyczne.