Studio sul dosaggio di Ara-C/EL625/Idarubicina nella LMA refrattaria e recidivante

Questo studio clinico ha lo scopo di valutare la capacità del cenersen sodico (EL625) in combinazione con l'idarubicina da sola o con la citarabina di: (1) indurre remissioni in pazienti che in precedenza non sono riusciti ad andare in remissione in risposta alla chemioterapia; o (2) fornire ai pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo essere entrati in una remissione indotta dalla chemioterapia una remissione più lunga.

Il cenersen sodico fa parte di una nuova classe di farmaci chiamati oligonucleotidi antisenso (oligo). Gli oligo sono progettati per bloccare la produzione di proteine ​​specifiche e quindi inibire la loro funzione. Il sodio Cenersen prende di mira la p53, una proteina ampiamente studiata.

Nel cancro, p53 si verifica sia nelle forme non mutate ("normali") che mutate. Si prevede che la maggior parte dei partecipanti a questo studio abbia p53 non mutato. Si prevede che il cenersen sodico sensibilizzi i tumori con p53 non mutato alla maggior parte delle terapie antitumorali consolidate.

p53 ha un ruolo fondamentale nella protezione del corpo dalle cellule che hanno subito danni genetici e, di conseguenza, non funzionano correttamente. La proteina prima percepisce il livello del danno e poi costringe la cellula danneggiata a rispondere al danno riparandosi o suicidandosi. In generale, maggiore è il livello di danno, più è probabile che la risposta cellulare sia un suicidio.

Molte terapie contro il cancro, comprese sia la chemioterapia che le radiazioni, causano i tipi di danno genetico che attivano la p53 e, di conseguenza, causano la riparazione del danno o il suicidio cellulare. Studi di laboratorio suggeriscono che le cellule tumorali hanno una serie di difese che riducono le possibilità che queste cellule rispondano al danno genetico suicidandosi. Quindi rispetto alle cellule normali, le cellule tumorali hanno maggiori probabilità di riparare i danni causati dalle terapie antitumorali, mentre le cellule normali hanno maggiori probabilità di suicidarsi. Pertanto, è più probabile che il blocco della p53 non mutata prevenga la riparazione nelle cellule tumorali prevenendo il suicidio nelle cellule normali. Ciò fornisce la base per un effetto differenziale del cenersen sodico sulle cellule tumorali rispetto alle cellule normali.

Quando la riparazione p53-dipendente viene impedita nelle cellule tumorali, iniziano a copiare le loro informazioni genetiche danneggiate in preparazione alla divisione cellulare. Questa copia del danno genetico innesca un meccanismo di suicidio di backup indipendente dalla p53 e, di conseguenza, le cellule tumorali vengono eliminate. Questo è il presunto meccanismo mediante il quale il cenersen sodico è in grado di sensibilizzare le cellule tumorali con una normale funzione p53 a numerose terapie antitumorali.

A dosi più elevate, tuttavia, la chemioterapia a volte impedisce alle cellule di copiare i loro geni in preparazione alla divisione. Pertanto, è possibile che un agente chemioterapico utilizzato a dosi elevate possa bloccare qualsiasi effetto sensibilizzante che il cenersen sodico potrebbe altrimenti avere sul cancro.

È noto che l'agente chemioterapico idarubicina produce il tipo di danno genetico che influenza l'espressione di p53, provoca risposte dipendenti da p53 e ha dimostrato di essere reso più efficace nell'uccidere le cellule tumorali dal cenersen sodico. La citarabina (Ara-C) è l'agente chemioterapico più utilizzato per l'AML. Cenersen sodico non sembra sensibilizzare le cellule tumorali alla citarabina e, a dosi più elevate, la citarabina può ridurre la capacità del cenersen sodico di sensibilizzare le cellule tumorali.

Pertanto, questo studio AML esaminerà gli effetti di Cenersen sodico utilizzato in combinazione con Idarubicina e una delle tre diverse dosi di citarabina (ad es. 0, 0,1 e 1,0 gm/m2/giorno), sulla reattività dei partecipanti a questi agenti chemioterapici.