Étude de dosage d'Ara-C/EL625/Idarubicine dans la LAM réfractaire et récidivante

Cet essai clinique est conçu pour évaluer la capacité du cenersen sodique (EL625) en association avec l'idarubicine seule ou avec la cytarabine à : (1) induire des rémissions chez des patients qui n'ont pas réussi à entrer en rémission en réponse à la chimiothérapie ; ou (2) fournir aux patients qui ont rechuté après avoir connu une rémission induite par la chimiothérapie une rémission plus longue.

Cenersen sodium fait partie d'une nouvelle classe de médicaments appelés oligonucléotides antisens (oligos). Les oligos sont conçus pour bloquer la production de protéines spécifiques et ainsi inhiber leur fonction. Cenersen sodium cible p53, une protéine largement étudiée.

Dans le cancer, p53 se présente soit sous la forme non mutée ("normale"), soit sous la forme mutée. La majorité des participants à cet essai devraient avoir p53 non muté. Cenersen sodium devrait sensibiliser les cancers avec p53 non muté à la plupart des traitements anticancéreux établis.

p53 joue un rôle central dans la protection de l'organisme contre les cellules qui ont subi des dommages génétiques et, par conséquent, ne fonctionnent pas correctement. La protéine détecte d'abord le niveau des dommages, puis force la cellule endommagée à réagir aux dommages soit en se réparant, soit en se suicidant. En général, plus le niveau de dommage est élevé, plus la réponse cellulaire est susceptible d'être suicidaire.

De nombreux traitements anticancéreux, y compris la chimiothérapie et la radiothérapie, provoquent les types de dommages génétiques qui activent p53 et, par conséquent, provoquent soit la réparation des dommages, soit le suicide cellulaire. Des études en laboratoire suggèrent que les cellules cancéreuses possèdent une foule de défenses qui réduisent les chances que ces cellules répondent aux dommages génétiques en se suicidant. Ainsi, par rapport aux cellules normales, les cellules cancéreuses sont plus susceptibles de réparer les dommages causés par les traitements anticancéreux, tandis que les cellules normales sont plus susceptibles de se suicider. Ainsi, le blocage de p53 non muté est plus susceptible d'empêcher la réparation dans les cellules cancéreuses tout en empêchant le suicide dans les cellules normales. Cela fournit la base d'un effet différentiel du cenersen sodium sur les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales.

Lorsque la réparation dépendante de p53 est empêchée dans les cellules cancéreuses, elles commencent à copier leur information génétique endommagée en vue de la division cellulaire. Cette copie des dommages génétiques déclenche un mécanisme de suicide de sauvegarde indépendant de p53 et, par conséquent, les cellules cancéreuses sont éliminées. C'est le mécanisme présumé par lequel le cenersen sodium est capable de sensibiliser les cellules cancéreuses avec une fonction p53 normale à de nombreux traitements anticancéreux.

Cependant, à des doses plus élevées, la chimiothérapie empêche parfois les cellules de copier leurs gènes en vue de la division. Ainsi, il est possible qu'un agent chimiothérapeutique utilisé à forte dose puisse bloquer tout effet sensibilisant que le cenersen sodique pourrait autrement avoir sur le cancer.

L'agent chimiothérapeutique idarubicine est connu pour produire le type de dommage génétique qui affecte l'expression de p53, provoque des réponses dépendantes de p53 et s'est avéré plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses grâce au cenersen sodium. La cytarabine (Ara-C) est l'agent chimiothérapeutique le plus largement utilisé pour la LAM. Le cenersen sodique ne semble pas sensibiliser les cellules cancéreuses à la cytarabine et, à des doses plus élevées, la cytarabine peut réduire la capacité du cenersen sodique à sensibiliser les cellules cancéreuses.

Par conséquent, cette étude AML examinera les effets du Cenersen sodique utilisé en association avec l'idarubicine et l'une des trois doses différentes de cytarabine (c'est-à-dire 0, 0,1 et 1,0 g/m2/jour), sur la réactivité des participants à ces agents chimiothérapeutiques.