Doseringsonderzoek van Ara-C/EL625/idarubicine bij refractaire en recidiverende AML

Deze klinische studie is opgezet om het vermogen van cenersen-natrium (EL625) in combinatie met idarubicine alleen of met cytarabine te beoordelen om ofwel: (1) remissies te induceren bij patiënten die eerder niet in remissie kwamen als reactie op chemotherapie; of (2) patenten die zijn teruggevallen nadat ze in een door chemotherapie geïnduceerde remissie zijn gegaan, voorzien van een langere remissie.

Cenersen-natrium behoort tot een nieuwe klasse geneesmiddelen die antisense-oligonucleotiden (oligo's) worden genoemd. Oligo's zijn ontworpen om de productie van specifieke eiwitten te blokkeren en daardoor hun functie te remmen. Cenersen-natrium richt zich op p53, een veel bestudeerd eiwit.

Bij kanker komt p53 voor in de niet-gemuteerde ("normale") of gemuteerde vorm. Van de meerderheid van de deelnemers aan deze proef wordt verwacht dat ze niet-gemuteerd p53 hebben. Van Cenersen-natrium wordt verwacht dat het kankers met niet-gemuteerd p53 gevoelig maakt voor de meeste gevestigde kankertherapieën.

p53 speelt een cruciale rol bij de bescherming van het lichaam tegen cellen die genetische schade hebben opgelopen en daardoor niet goed functioneren. Het eiwit detecteert eerst het niveau van de schade en dwingt vervolgens de beschadigde cel om op de schade te reageren door zichzelf te herstellen of door zelfmoord te plegen. Over het algemeen geldt: hoe groter de schade, hoe groter de kans dat de cellulaire reactie zelfmoord zal zijn.

Veel therapieën tegen kanker, waaronder zowel chemotherapie als bestraling, veroorzaken het soort genetische schade dat p53 activeert en als gevolg daarvan schadeherstel of cellulaire zelfmoord veroorzaken. Laboratoriumstudies suggereren dat kankercellen een groot aantal afweermiddelen hebben die de kans verkleinen dat deze cellen reageren op genetische schade door zelfmoord te plegen. Dus in vergelijking met normale cellen, hebben kankercellen meer kans om de schade te herstellen die is veroorzaakt door kankertherapieën, terwijl normale cellen meer kans hebben om zelfmoord te plegen. Het is dus waarschijnlijker dat het blokkeren van niet-gemuteerd p53 herstel in kankercellen voorkomt, terwijl zelfmoord in normale cellen wordt voorkomen. Dit vormt de basis voor een differentieel effect van cenersen-natrium op kankercellen versus normale cellen.

Wanneer p53-afhankelijk herstel in kankercellen wordt voorkomen, beginnen ze hun beschadigde genetische informatie te kopiëren ter voorbereiding op celdeling. Dit kopiëren van de genetische schade activeert een p53-onafhankelijk reserve-zelfmoordmechanisme en als gevolg daarvan worden de kankercellen geëlimineerd. Dit is het veronderstelde mechanisme waardoor cenersen-natrium kankercellen met een normale p53-functie kan sensibiliseren voor tal van kankertherapieën.

Bij hogere doses blokkeert chemotherapie soms echter dat cellen hun genen kopiëren ter voorbereiding op deling. Het is dus mogelijk dat een chemotherapeutisch middel dat in een hoge dosis wordt gebruikt, elk sensibiliserend effect kan blokkeren dat cenersen-natrium anders op de kanker zou kunnen hebben.

Van het chemotherapeutische middel idarubicine is bekend dat het het type genetische schade veroorzaakt dat p53-expressie beïnvloedt, p53-afhankelijke reacties veroorzaakt en waarvan is aangetoond dat het door cenersen-natrium effectiever wordt gemaakt in het doden van kankercellen. Cytarabine (Ara-C) is het meest gebruikte chemotherapeuticum voor AML. Cenersen-natrium lijkt kankercellen niet gevoelig te maken voor cytarabine en bij hogere doses kan cytarabine het vermogen van cenersen-natrium om kankercellen te sensibiliseren verminderen.

Daarom zal deze AML-studie de effecten onderzoeken van Cenersen-natrium, gebruikt in combinatie met idarubicine en een van de drie verschillende doses cytarabine (d.w.z. 0, 0,1 en 1,0 g/m2/dag), op de gevoeligheid van deelnemers voor deze chemotherapeutica.