Dosierungsstudie von Ara-C/EL625/Idarubicin bei refraktärer und rezidivierter AML

Diese klinische Studie dient der Bewertung der Fähigkeit von Cenersen-Natrium (EL625) in Kombination mit Idarubicin allein oder mit Cytarabin, entweder: (1) Remission bei Patienten zu induzieren, die zuvor als Reaktion auf eine Chemotherapie keine Remission erreicht haben; oder (2) Patienten, die einen Rückfall erlitten haben, nachdem sie in eine Chemotherapie-induzierte Remission eingetreten sind, mit einer längeren Remission versorgen.

Cenersen-Natrium gehört zu einer neuen Klasse von Arzneimitteln, die als Antisense-Oligonukleotide (Oligos) bezeichnet werden. Oligos sollen die Produktion bestimmter Proteine ​​blockieren und dadurch deren Funktion hemmen. Cenersen-Natrium zielt auf p53 ab, ein umfassend untersuchtes Protein.

Bei Krebs kommt p53 entweder in unmutierter ("normaler") oder mutierter Form vor. Es wird erwartet, dass die Mehrheit der Teilnehmer an dieser Studie nicht mutiertes p53 hat. Es wird erwartet, dass Cenersen-Natrium Krebserkrankungen mit nicht mutiertem p53 gegenüber den meisten etablierten Krebstherapeutika sensibilisiert.

p53 spielt eine entscheidende Rolle beim Schutz des Körpers vor Zellen, die einen genetischen Schaden erlitten haben und infolgedessen nicht richtig funktionieren. Das Protein erkennt zunächst das Ausmaß des Schadens und zwingt dann die beschädigte Zelle, auf den Schaden zu reagieren, indem sie sich entweder selbst repariert oder Selbstmord begeht. Im Allgemeinen gilt: Je größer der Schaden, desto wahrscheinlicher ist die zelluläre Reaktion Selbstmord.

Viele Krebstherapeutika, einschließlich sowohl Chemotherapie als auch Bestrahlung, verursachen die Arten von genetischen Schäden, die p53 aktivieren und folglich entweder die Schadensreparatur oder den zellulären Selbstmord verursachen. Laborstudien deuten darauf hin, dass Krebszellen über eine Vielzahl von Abwehrmechanismen verfügen, die die Wahrscheinlichkeit verringern, dass diese Zellen auf genetische Schäden mit Selbstmord reagieren. Im Vergleich zu normalen Zellen ist es also wahrscheinlicher, dass Krebszellen die durch Krebstherapeutika verursachten Schäden reparieren, während normale Zellen eher Selbstmord begehen. Daher ist es wahrscheinlicher, dass das Blockieren von nicht-mutiertem p53 die Reparatur in Krebszellen verhindert, während Selbstmord in normalen Zellen verhindert wird. Dies bildet die Grundlage für eine unterschiedliche Wirkung von Cenersen-Natrium auf Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen.

Wenn die p53-abhängige Reparatur in Krebszellen verhindert wird, beginnen sie, ihre beschädigte genetische Information zu kopieren, um sich auf die Zellteilung vorzubereiten. Dieses Kopieren des genetischen Schadens löst einen p53-unabhängigen Backup-Selbstmordmechanismus aus und in der Folge werden die Krebszellen eliminiert. Dies ist der vermutete Mechanismus, durch den Cenersen-Natrium Krebszellen mit normaler p53-Funktion für zahlreiche Krebstherapeutika sensibilisieren kann.

Bei höheren Dosen blockiert die Chemotherapie jedoch manchmal Zellen daran, ihre Gene zu kopieren, um sich auf die Teilung vorzubereiten. Daher ist es möglich, dass ein hochdosiertes Chemotherapeutikum jede sensibilisierende Wirkung blockiert, die Cenersen-Natrium sonst auf den Krebs haben könnte.

Das Chemotherapeutikum Idarubicin ist dafür bekannt, dass es die Art von genetischen Schäden hervorruft, die die p53-Expression beeinflussen, p53-abhängige Reaktionen hervorrufen und es hat sich gezeigt, dass es durch Cenersen-Natrium wirksamer bei der Abtötung von Krebszellen gemacht wird. Cytarabin (Ara-C) ist das am weitesten verbreitete Chemotherapeutikum für AML. Cenersen-Natrium scheint Krebszellen nicht gegenüber Cytarabin zu sensibilisieren, und bei höheren Dosen kann Cytarabin die Fähigkeit von Cenersen-Natrium zur Sensibilisierung von Krebszellen verringern.

Daher wird diese AML-Studie die Wirkungen von Cenersen-Natrium untersuchen, das in Kombination mit Idarubicin und einer von drei verschiedenen Dosen von Cytarabin (d. h. 0, 0,1 und 1,0 gm/m2/Tag), auf das Ansprechen der Teilnehmer auf diese Chemotherapeutika.