Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af Etanercept (Enbrel) om responsraten for HIV-inficerede forsøgspersoner

I. Baggrund og begrundelse:

Den største udfordring, som hiv-behandlende klinikere står over for i dag, er håndteringen af ​​virologisk svigt og metaboliske komplikationer af anti-HIV-behandling. Behandlingssvigt kan forekomme på grund af manglende overholdelse, afbrydelse af lægemiddelbehandling, manglende lægemiddelstyrke, utilstrækkelig lægemiddelplasmakoncentration eller lægemiddelresistens. Af disse er lægemiddelresistens fortsat den vigtigste enkeltårsag til virologisk svigt og begrænser hurtigt behandlingsmulighederne. Virusresistens over for alle tre store antiretrovirale lægemiddelklasser er nu blevet rapporteret selv hos primære serokonvertere. Selvom højaktiv antiretroviral (ARV) terapi (HAART) har ført til et kraftigt fald i AIDS-relateret morbiditet og dødelighed, er behandlingssvigt et almindeligt, betydeligt problem, og så mange som 50 % af patienterne har påviselig plasma HIV RNA på trods af at de er på kombination ARV-terapi. Bjærgningsterapi er det udtryk, der almindeligvis bruges til at definere den tilgang, der tages, når tidligere anti-HIV-behandlinger ikke opnår de ønskede mål, som omfatter: 1) uopdagelig viral belastning; 2) CD4-celleniveauer under 200 celler/mm3; og 3) forebyggelse af HIV-sygdomsprogression. Det er en af ​​de sværeste situationer at stå over for som patient, og en af ​​de mest problematiske udfordringer for sundhedsudbydere. Selvom denne tilstand af behandlingssvigt nogle gange eufemistisk omtales som "behandling af behandlingserfarne patienter", tænker mange HIV-positive patienter, der allerede har udtømt fordelene ved mindst et par lægemiddelkombinationer, på deres næste kur som redning eller "redning" terapi. Nogle læger hævder, at på grund af krydsresistens mellem forskellige lægemidler inden for samme klasse, har mennesker med HIV-infektion kun et godt skud til at behandle det, og at enhver behandlingsregime ud over den første derfor er redningsterapi. Andre ser redningsterapi som bogstaveligt talt slutningen på linjen - når en persons hiv har udviklet omfattende resistens over for alle aktuelt tilgængelige behandlinger. Men de fleste udbydere anser bjærgningsterapi for at være et sted midt imellem disse yderpunkter. Data om redningsterapi kommer for det meste fra anekdotiske rapporter og retrospektive kohorteundersøgelser. Med en mangel på data fra kliniske forsøg er klinikere ofte tvunget til at ordinere uafprøvede regimer baseret på, hvad der forventes om krydsresistens og lægemiddelinteraktioner. Det er derfor vigtigt, at der fortsat udvikles nye midler og nye tilgange, da et stigende antal patienter i praksis har udtømt alle behandlingsmuligheder.

Begrundelsen for denne undersøgelse er baseret på den eksisterende litteratur, som indikerer, at mange af manifestationerne og den efterfølgende kliniske forringelse af HIV-inficerede individer er relateret til den immundysfunktion, der ses ved HIV-sygdom, hvoraf mange er forårsaget af overproduktion af proinflammatoriske cytokiner, det mest bemærkelsesværdige er den overdrevne produktion af TNF-α. Det er endvidere postuleret, at fjernelse af denne TNF-α med en kommercielt tilgængelig TNF-α-bindende medicin [ENBREL (etanercept)] kan give terapeutisk fordel for HIV-inficerede patienter, som ikke har reageret på standard antiretroviral behandling.

II. Mål og mål:

Formålet med projektet er at vurdere sikkerhedsprofilen og effektiviteten af ​​en opløselig p75 tumor necrosis factor (TNF) receptor: Fc fusionsprotein (Enbrel; Amgen, (etanercept) Thousand Oaks, CA) [dvs. anti-TNF-α] på responsraten for "redde patienter", som er i virologisk svigt, og som ikke har reageret på standard antiretroviral behandling.

Protokollen vil evaluere:

1. Ændringer i CD4 T-celleoptælling, viral belastning og opløselige immunaktiveringsmarkører hos HIV-inficerede patienter fra baseline til uge 24 efter behandling med anti-TNF-α.
2. Sikkerhed og tolerabilitet af anti-TNF-α med hensyn til behandlingsbegrænsende symptomer og laboratoriebivirkninger til og med uge 24.