Badanie bezpieczeństwa i skuteczności etanerceptu (Enbrel) dotyczące odsetka odpowiedzi pacjentów zakażonych wirusem HIV

I. Kontekst i uzasadnienie:

Największym wyzwaniem, przed którym stoją obecnie klinicyści leczący HIV, jest postępowanie w przypadku niepowodzenia wirusologicznego i powikłań metabolicznych leczenia przeciw HIV. Niepowodzenie leczenia może wystąpić z powodu nieprzestrzegania zaleceń, odstawienia leku, braku siły działania leku, niewystarczającego stężenia leku w osoczu lub oporności na lek. Spośród nich lekooporność pozostaje najważniejszą przyczyną niepowodzenia wirusologicznego i szybko ogranicza możliwości leczenia. Oporność wirusa na wszystkie trzy główne klasy leków przeciwretrowirusowych jest obecnie zgłaszana nawet u pierwotnych serokonwerterów. Chociaż wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa (ARV) (HAART) doprowadziła do gwałtownego spadku zachorowalności i śmiertelności związanej z AIDS, niepowodzenie leczenia jest powszechnym, znaczącym problemem i aż 50% pacjentów ma wykrywalny HIV RNA w osoczu pomimo stosowania skojarzona terapia ARV. Terapia ratunkowa to termin powszechnie używany do określenia podejścia stosowanego, gdy poprzednie terapie przeciw HIV nie osiągnęły pożądanych celów, które obejmują: 1) niewykrywalne miano wirusa; 2) poziom komórek CD4 poniżej 200 komórek/mm3; oraz 3) zapobieganie postępowi choroby HIV. Jest to jedna z najtrudniejszych sytuacji dla pacjentów i jedno z najbardziej problematycznych wyzwań dla pracowników służby zdrowia. Chociaż ten stan niepowodzenia leczenia jest czasami eufemistycznie określany jako „postępowanie z pacjentami, którzy byli wcześniej leczeni”, wielu pacjentów zakażonych wirusem HIV, po wyczerpaniu korzyści z co najmniej kilku kombinacji leków, myśli o swoim następnym schemacie jako ocaleniu lub „ratunku” terapia. Niektórzy lekarze argumentują, że ze względu na oporność krzyżową między różnymi lekami z tej samej klasy, osoby zakażone wirusem HIV mają tylko jedną dobrą szansę na wyleczenie go, a zatem każdy schemat leczenia wykraczający poza pierwszy jest terapią ratunkową. Inni postrzegają terapię ratunkową jako dosłownie koniec linii - kiedy HIV danej osoby rozwinął rozległą odporność na wszystkie obecnie dostępne metody leczenia. Ale większość dostawców uważa, że ​​terapia ratunkowa jest gdzieś pomiędzy tymi skrajnościami. Dane dotyczące terapii ratunkowej pochodzą głównie z niepotwierdzonych doniesień i retrospektywnych badań kohortowych. Przy niedostatku danych z badań klinicznych klinicyści są często zmuszani do przepisywania nieudowodnionych schematów w oparciu o przewidywania dotyczące oporności krzyżowej i interakcji lekowych. Dlatego ważne jest, aby nadal opracowywać nowe środki i nowe podejścia, ponieważ coraz większa liczba pacjentów w praktyce wyczerpała wszystkie opcje leczenia.

Uzasadnienie tego badania opiera się na istniejącej literaturze, która wskazuje, że wiele objawów i późniejszego pogorszenia stanu klinicznego osób zakażonych wirusem HIV jest związanych z zaburzeniami odporności obserwowanymi w chorobie HIV, z których wiele jest spowodowanych nadprodukcją cytokin prozapalnych, najbardziej godnym uwagi jest nadmierna produkcja TNF-α. Ponadto postuluje się, że usunięcie tego TNF-α przez dostępny w handlu lek wiążący TNF-α [ENBREL (etanercept)] może zapewnić korzyść terapeutyczną pacjentom zakażonym wirusem HIV, którzy nie zareagowali na standardowe leczenie przeciwretrowirusowe.

II. Cel i zadania:

Celem projektu jest ocena profilu bezpieczeństwa i skuteczności rozpuszczalnego receptora p75 czynnika martwicy nowotworów (TNF): białka fuzyjnego Fc (Enbrel; Amgen, (etanercept) Thousand Oaks, CA) [tj. anty TNF-α] na wskaźnik odpowiedzi „pacjentów ratunkowych”, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne i którzy nie zareagowali na standardowe leczenie przeciwretrowirusowe.

Protokół oceni:

1. Zmiany liczby limfocytów T CD4, miana wirusa i rozpuszczalnych markerów aktywacji immunologicznej u pacjentów zakażonych wirusem HIV od wartości początkowej do 24. tygodnia po leczeniu anty-TNF-α.
2. Bezpieczeństwo i tolerancja anty-TNF-α w odniesieniu do objawów ograniczających leczenie i laboratoryjnych zdarzeń niepożądanych do 24. tygodnia.