Sikkerhets- og effektstudie av Etanercept (Enbrel) på responsraten til HIV-infiserte personer

I. Bakgrunn og begrunnelse:

Den største utfordringen for HIV-behandlende klinikere i dag er håndteringen av virologisk svikt og metabolske komplikasjoner ved anti-HIV-behandling. Behandlingssvikt kan oppstå på grunn av manglende overholdelse, seponering av medikamenter, mangel på legemiddelstyrke, utilstrekkelig medikamentplasmakonsentrasjon eller medikamentresistens. Av disse er medikamentresistens fortsatt den viktigste årsaken til virologisk svikt og begrenser raskt behandlingsalternativene. Virusresistens mot alle tre store antiretrovirale legemiddelklassene rapporteres nå selv hos primære serokonverterere. Selv om høyaktiv antiretroviral (ARV) terapi (HAART) har ført til en kraftig nedgang i AIDS-relatert sykelighet og dødelighet, er behandlingssvikt et vanlig, betydelig problem, og så mange som 50 % av pasientene har påviselig plasma HIV RNA til tross for at de er på kombinasjon ARV-behandling. Bergingsterapi er begrepet som vanligvis brukes for å definere tilnærmingen som brukes når tidligere anti-HIV-behandlinger ikke oppnår ønskede mål, som inkluderer: 1) uoppdagbar viral belastning; 2) CD4-cellenivåer under 200 celler/mm3; og, 3) forebygging av HIV-sykdomsprogresjon. Det er en av de vanskeligste situasjonene å møte som pasient, og en av de mest problematiske utfordringene for helsepersonell. Selv om denne tilstanden av behandlingssvikt noen ganger eufemistisk refereres til som "behandling av behandlingserfarne pasienter", tenker mange HIV-positive pasienter, som allerede har brukt fordelene med minst noen få medikamentkombinasjoner, på deres neste kur som berging eller "redning". terapi. Noen leger hevder at på grunn av kryssresistens mellom ulike legemidler innenfor samme klasse, har personer med HIV-infeksjon bare ett godt skudd til å behandle det, og at ethvert behandlingsregime utover det første derfor er bergingsterapi. Andre ser på bergingsterapi som bokstavelig talt slutten på linjen - når en persons HIV har utviklet omfattende motstand mot alle tilgjengelige behandlinger. Men de fleste tilbydere anser bergingsterapi for å være et sted mellom disse ytterpunktene. Data om bergingsterapi kommer for det meste fra anekdotiske rapporter og retrospektive kohortstudier. Med mangel på data fra kliniske utprøvinger blir klinikere ofte tvunget til å foreskrive uprøvde regimer basert på hva som forventes om kryssresistens og legemiddelinteraksjoner. Det er derfor viktig at nye midler og nye tilnærminger fortsetter å utvikles ettersom et økende antall pasienter i praksis har brukt opp alle behandlingsmuligheter.

Begrunnelsen for denne studien er basert på den eksisterende litteraturen som indikerer at mange av manifestasjonene og den påfølgende kliniske forverringen av HIV-infiserte individer er relatert til immundysfunksjonen sett i HIV-sykdom, hvorav mange er forårsaket av overproduksjon av proinflammatoriske cytokiner, mest bemerkelsesverdig er den overdrevne produksjonen av TNF-α. Det er videre postulert at fjerning av denne TNF-α med en kommersielt tilgjengelig TNF-α-bindende medisin [ENBREL (etanercept)] kan gi terapeutisk fordel for HIV-infiserte pasienter som ikke har respondert på standard antiretroviral terapi.

II. Mål og mål:

Formålet med prosjektet er å vurdere sikkerhetsprofilen og effekten av en løselig p75 tumor necrosis factor (TNF) reseptor: Fc fusjonsprotein (Enbrel; Amgen, (etanercept) Thousand Oaks, CA) [dvs. anti TNF-α] på responsraten til "bergingspasienter" som har virologisk svikt og som ikke har respondert på standard antiretroviral terapi.

Protokollen vil evaluere:

1. Endringer i CD4 T-celletelling, viral belastning og løselige immunaktiveringsmarkører hos HIV-infiserte pasienter fra baseline til uke 24 etter behandling med anti-TNF-α.
2. Sikkerhet og toleranse for anti-TNF-α med hensyn til behandlingsbegrensende symptomer og laboratoriebivirkninger gjennom uke 24.