Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van Etanercept (Enbrel) naar het responspercentage van HIV-geïnfecteerde proefpersonen

I. Achtergrond en grondgedachte:

De grootste uitdaging waarmee hiv-behandelende clinici tegenwoordig worden geconfronteerd, is het beheersen van virologisch falen en metabole complicaties van anti-hiv-behandeling. Falen van de behandeling kan optreden als gevolg van niet-naleving, stopzetting van het geneesmiddel, gebrek aan geneesmiddelkracht, onvoldoende geneesmiddelplasmaconcentratie of geneesmiddelresistentie. Hiervan blijft resistentie tegen geneesmiddelen de belangrijkste reden voor virologisch falen en beperkt de behandelingsopties snel. Er wordt nu melding gemaakt van virusresistentie tegen alle drie de belangrijkste klassen van antiretrovirale geneesmiddelen, zelfs bij primaire seroconverters. Hoewel zeer actieve antiretrovirale (ARV)-therapie (HAART) heeft geleid tot een scherpe daling van de aan aids gerelateerde morbiditeit en mortaliteit, is het falen van de behandeling een veelvoorkomend, significant probleem en maar liefst 50% van de patiënten heeft detecteerbaar plasma-hiv-RNA, ondanks het feit dat ze medicijnen gebruiken. gecombineerde ARV-therapie. Salvage-therapie is de term die gewoonlijk wordt gebruikt om de aanpak te definiëren die wordt gevolgd wanneer eerdere anti-HIV-behandelingen de gewenste doelen niet hebben bereikt, waaronder: 1) niet-detecteerbare virale lading; 2) CD4-celniveaus onder 200 cellen/mm3; en, 3) de preventie van HIV-ziekteprogressie. Het is een van de moeilijkste situaties om als patiënt mee om te gaan, en een van de meest problematische uitdagingen voor zorgverleners. Hoewel deze staat van falen van de behandeling soms eufemistisch wordt aangeduid als 'behandeling van eerder behandelde patiënten', beschouwen veel hiv-positieve patiënten, die de voordelen van ten minste een paar medicijncombinaties al hebben uitgeput, hun volgende regime als redding of 'redding'. therapie. Sommige artsen beweren dat mensen met een hiv-infectie vanwege kruisresistentie tussen verschillende geneesmiddelen binnen dezelfde klasse maar één goede kans hebben om het te behandelen, en dat elk behandelingsregime na het eerste daarom salvagetherapie is. Anderen zien bergingstherapie letterlijk als het einde van de lijn - wanneer het hiv-virus van een persoon uitgebreide resistentie heeft ontwikkeld tegen alle momenteel beschikbare behandelingen. Maar de meeste aanbieders beschouwen bergingstherapie als ergens tussen deze uitersten in. Gegevens over salvagetherapie zijn meestal afkomstig uit anekdotische rapporten en retrospectieve cohortstudies. Met een gebrek aan gegevens uit klinische onderzoeken, zijn clinici vaak gedwongen om onbewezen regimes voor te schrijven op basis van wat wordt verwacht over kruisresistentie en geneesmiddelinteracties. Het is daarom belangrijk dat er nieuwe middelen en nieuwe benaderingen worden ontwikkeld, aangezien steeds meer patiënten in de praktijk alle behandelingsopties hebben uitgeput.

De grondgedachte van deze studie is gebaseerd op de bestaande literatuur die aangeeft dat veel van de manifestaties en daaropvolgende klinische verslechtering van HIV-geïnfecteerde personen verband houden met de immuundisfunctie die wordt gezien bij HIV-ziekte, waarvan vele worden veroorzaakt door de overproductie van pro-inflammatoire cytokines, waarvan de meest opvallende de overmatige productie van TNF-a is. Verder wordt gepostuleerd dat verwijdering van deze TNF-α door een in de handel verkrijgbare TNF-α-bindende medicatie [ENBREL (etanercept)] therapeutisch voordeel kan opleveren voor HIV-geïnfecteerde patiënten die niet hebben gereageerd op standaard antiretrovirale therapie.

II. Doel en doelstellingen:

Het doel van het project is om het veiligheidsprofiel en de werkzaamheid te beoordelen van een oplosbare p75-tumornecrosefactor (TNF)-receptor: Fc-fusie-eiwit (Enbrel; Amgen, (etanercept) Thousand Oaks, CA) [d.w.z. anti TNF-α] over het responspercentage van "salvage-patiënten" die virologisch falen en die niet hebben gereageerd op standaard antiretrovirale therapie.

Het protocol evalueert:

1. Veranderingen in de telling van CD4-T-cellen, virale belasting en oplosbare markers voor immuunactivatie bij met HIV geïnfecteerde patiënten vanaf baseline tot week 24 na behandeling met anti-TNF-α.
2. Veiligheid en verdraagbaarheid van anti-TNF-α met betrekking tot behandelingsbeperkende symptomen en laboratoriumbijwerkingen tot en met week 24.