Studio sulla sicurezza e l'efficacia di Etanercept (Enbrel) sul tasso di risposta dei soggetti con infezione da HIV

I. Contesto e motivazione:

La più grande sfida affrontata oggi dai medici che trattano l'HIV è la gestione dell'insufficienza virologica e delle complicanze metaboliche del trattamento anti-HIV. Il fallimento del trattamento può verificarsi a causa di mancata compliance, sospensione del farmaco, mancanza di potenza del farmaco, concentrazione plasmatica del farmaco inadeguata o resistenza al farmaco. Di questi, la resistenza ai farmaci rimane la ragione più importante del fallimento virologico e limita rapidamente le opzioni di trattamento. La resistenza del virus a tutte e tre le principali classi di farmaci antiretrovirali viene ora segnalata anche nei sieroconvertitori primari. Sebbene la terapia antiretrovirale altamente attiva (ARV) (HAART) abbia portato a un netto calo della morbilità e della mortalità correlate all'AIDS, il fallimento del trattamento è un problema comune e significativo e ben il 50% dei pazienti presenta HIV RNA plasmatico rilevabile nonostante sia in terapia terapia antiretrovirale combinata. Terapia di salvataggio è il termine comunemente usato per definire l'approccio adottato quando i precedenti trattamenti anti-HIV non riescono a raggiungere gli obiettivi desiderati, che includono: 1) carica virale non rilevabile; 2) livelli di cellule CD4 inferiori a 200 cellule/mm3; e, 3) la prevenzione della progressione della malattia da HIV. È una delle situazioni più difficili da affrontare come paziente e una delle sfide più problematiche per gli operatori sanitari. Sebbene questo stato di fallimento del trattamento sia talvolta eufemisticamente indicato come "gestione di pazienti con esperienza di trattamento", molti pazienti sieropositivi, avendo già esaurito i benefici di almeno alcune combinazioni di farmaci, pensano al loro prossimo regime come salvataggio o "salvataggio". terapia. Alcuni medici sostengono che a causa della resistenza crociata tra diversi farmaci all'interno della stessa classe, le persone con infezione da HIV hanno solo una buona possibilità di curarla e che qualsiasi regime terapeutico oltre il primo è quindi una terapia di salvataggio. Altri vedono la terapia di salvataggio come letteralmente la fine della linea, quando l'HIV di un individuo ha sviluppato un'ampia resistenza a tutti i trattamenti attualmente disponibili. Ma la maggior parte dei fornitori considera la terapia di salvataggio una via di mezzo tra questi estremi. I dati sulla terapia di salvataggio provengono principalmente da rapporti aneddotici e studi di coorte retrospettivi. Con una scarsità di dati sugli studi clinici, i medici sono spesso costretti a prescrivere regimi non provati sulla base di quanto previsto sulla resistenza crociata e sulle interazioni farmacologiche. È importante, quindi, che continuino a essere sviluppati nuovi agenti e nuovi approcci poiché un numero crescente di pazienti nella pratica ha esaurito tutte le opzioni terapeutiche.

Il razionale di questo studio si basa sulla letteratura esistente che indica che molte delle manifestazioni e il successivo deterioramento clinico degli individui con infezione da HIV sono correlate alla disfunzione immunitaria osservata nella malattia da HIV, molte delle quali sono causate dalla sovrapproduzione di citochine proinfiammatorie, il più notevole dei quali è l'eccessiva produzione di TNF-α. Si ipotizza inoltre che la rimozione di questo TNF-α mediante un farmaco legante il TNF-α disponibile in commercio [ENBREL (etanercept)] possa fornire benefici terapeutici per i pazienti con infezione da HIV che non hanno risposto alla terapia antiretrovirale standard.

II. Scopo e obiettivi:

Lo scopo del progetto è valutare il profilo di sicurezza e l'efficacia di un recettore solubile del fattore di necrosi tumorale (TNF) p75: proteina di fusione Fc (Enbrel; Amgen, (etanercept) Thousand Oaks, CA) [i.e. anti TNF-α] sul tasso di risposta dei "pazienti di salvataggio" che sono in fallimento virologico e che non hanno risposto alla terapia antiretrovirale standard.

Il protocollo valuterà:

1. Cambiamenti nell'enumerazione delle cellule T CD4, nella carica virale e nei marcatori di attivazione immunitaria solubile nei pazienti con infezione da HIV dal basale alla settimana 24 dopo il trattamento con anti-TNF-α.
2. Sicurezza e tollerabilità dell'anti-TNF-α rispetto ai sintomi limitanti il ​​trattamento e agli eventi avversi di laboratorio fino alla settimana 24.