Velocardiofacial (VCFS; 22q11.2; DiGeorge) syndromundersøgelse

22q11.2 (DiGeorge MIM#188400, Velocardiofacial MIM#192430) syndrom er en hemizygot mikrodeletion på 22q11.2 på typisk 3Mb, der omfatter ca. 30 gener og medieret af afvigende homolog rekombination og ulige flanke-rom-over-krydsende hændelser mellem gentagne, lav-ko-somale flanker (LCR'er). Incidensen er 1:4000 levendefødte. Mens somatiske symptomer omfatter medfødte kardiovaskulære og kraniofaciale abnormiteter, tilbagevendende infektioner og hypocalcæmi1, er den mest udbredte gruppe af symptomer neuropsykiatriske og omfatter kognitiv dysfunktion med let mental retardering, adfærdsbesvær og psykoser. Syndromet er forbundet med en livstidsprævalens af skizofreni-lignende sygdom (fænotypisk for det meste ligner sporadisk skizofreni) på ca. 25 gange større end den almindelige befolkning, hvilket gør tilstedeværelsen af ​​denne hemideletion til den stærkeste kendte risikofaktor for udvikling af skizofreni bortset fra tilstedeværelsen af en enæggede tvilling med sygdommen. 22q11-regionen er impliceret i risikoarkitekturen for skizofreni af adskillige koblingsundersøgelser og rummer en række foreslåede modtagelighedsgener, herunder gener for Catechol-O-methyltransferase (COMT), prolinedehydrogenase (PRODH) og ZDHHC8. Det neurale grundlag for disse udtalte neurokognitive og psykiatriske abnormiteter er ukendt. Nærværende arbejde foreslår at (a) studere en gruppe af usædvanligt højtfungerende, normal intelligens, psykosefrie individer med 21q11.2 syndrom ved hjælp af en hierarkisk multimodal billeddannelsestilgang til at definere sygdommens fænotype på mellemsystemniveau kombineret med deletionskortlægningsteknikker og (b) til at studere de funktionelle virkninger af enkeltnukleotidpolymorfismer i gener i den hemideleterede region, der er blevet impliceret i skizofreni, med fordel af det unikke faktum, at den hemizygote deletion tillader øjeblikkelig konstruktion af molekylære haplotyper og af potentielle epistatiske alleliske effekter. Dette arbejde forventes at (a) belyse patofysiologien af ​​CNS-manifestationerne af 22q11.2 syndrom og giver en mellemliggende fænotype i hjernen, der vil muliggøre undersøgelser i små og atypiske deletionsindivider i et forsøg på at definere individuelle gener, der er ansvarlige for neurokognitivt underskud og øget risiko for psykose, (b) lette identifikationen af ​​funktionelle mekanismer, der ligger til grund for øget risiko for skizofreni for den enkelte modtagelighedsgener i deletionen og til at interagere med risikoalleler inden for det deleterede locus og (c) forberede jorden for en klinisk protokol, hvor resultaterne fra (a) og (b) kan anvendes til en prospektiv undersøgelse, der evaluerer tidlige diagnostiske og interventionelle tilgange baseret på genetisk risiko og mellemliggende fænotypebestemmelse hos denne gruppe patienter med høj risiko for udvikling af psykose.