Velocardiofacial (VCFS; 22q11.2; DiGeorge)-Syndrom-Studie

Das 22q11.2 (DiGeorge MIM#188400, Velocardiofacial MIM#192430)-Syndrom ist eine hemizygote Mikrodeletion auf 22q11.2 von typischerweise 3 MB, die etwa 30 Gene umfasst und durch aberrante homologe Rekombination und ungleiche Crossing-Over-Ereignisse zwischen intrachromosomalen flankierenden Low-Copy-Repeats vermittelt wird (LCR). Die Inzidenz liegt bei 1:4000 Lebendgeburten. Während somatische Symptome angeborene kardiovaskuläre und kraniofaziale Anomalien, rezidivierende Infektionen und Hypokalzämie1 umfassen, ist die am weitesten verbreitete Gruppe von Symptomen neuropsychiatrischer Natur und umfasst kognitive Dysfunktion mit leichter geistiger Behinderung, Verhaltensstörungen und Psychosen. Das Syndrom ist mit einer Lebenszeitprävalenz einer schizophrenieähnlichen Erkrankung (phänotypisch meist ähnlich der sporadischen Schizophrenie) von etwa dem 25-fachen der Allgemeinbevölkerung verbunden, was das Vorhandensein dieser Hemideletion zum stärksten bekannten Risikofaktor für die Entwicklung von Schizophrenie macht, mit Ausnahme des Vorhandenseins von ein eineiiger Zwilling mit der Krankheit. Die 22q11-Region wird durch mehrere Kopplungsstudien in die Risikoarchitektur der Schizophrenie verwickelt und beherbergt eine Reihe von vorgeschlagenen Anfälligkeitsgenen, darunter Gene für Catechol-O-Methyltransferase (COMT), Prolin-Dehydrogenase (PRODH) und ZDHHC8. Die neuronale Grundlage dieser ausgeprägten neurokognitiven und psychiatrischen Anomalien ist unbekannt. Die vorliegende Arbeit schlägt vor, (a) eine Gruppe von außergewöhnlich gut funktionierenden, normal intelligenten, psychosefreien Personen mit 21q11.2 zu untersuchen Syndrom unter Verwendung eines hierarchischen multimodalen Bildgebungsansatzes zur Bestimmung des Phänotyps der Erkrankung auf intermediärer Systemebene in Kombination mit Deletionskartierungstechniken und (b) zur Untersuchung der funktionellen Wirkungen von Einzelnukleotid-Polymorphismen in Genen in der hemideletierten Region, die mit Schizophrenie in Verbindung gebracht wurden, unter Ausnutzung des Vorteils der einzigartigen Tatsache, dass die hemizygote Deletion die sofortige Konstruktion molekularer Haplotypen und potenzieller epistatischer allelischer Effekte ermöglicht. Diese Arbeit soll (a) die Pathophysiologie der ZNS-Manifestationen des 22q11.2 aufklären Syndrom und ergeben einen intermediären Phänotyp des Gehirns, der Studien an Personen mit kleinen und atypischen Deletionen ermöglicht, um individuelle Gene zu definieren, die für neurokognitive Defizite und ein erhöhtes Risiko für Psychosen verantwortlich sind, (b) die Identifizierung von Funktionsmechanismen erleichtern, die einem erhöhten Risiko für Schizophrenie für den Einzelnen zugrunde liegen Anfälligkeitsgene in der Deletion und für interagierende Risikoallele innerhalb des deletierten Locus und (c) bereiten den Boden für ein klinisches Protokoll vor, in dem die Ergebnisse aus (a) und (b) auf eine prospektive Studie angewendet werden können, die frühe diagnostische und interventionelle Ansätze bewertet basierend auf dem genetischen Risiko und der Ermittlung des intermediären Phänotyps in dieser Gruppe von Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer Psychose.