Badanie zespołu Velocardiofacial (VCFS; 22q11.2; DiGeorge)

Zespół 22q11.2 (DiGeorge MIM#188400, Velocardiofacial MIM#192430) to hemizygotyczna mikrodelecja na 22q11.2 typowo 3Mb, obejmująca około 30 genów i pośredniczona przez nieprawidłową rekombinację homologiczną i nierówne zdarzenia cross-over między wewnątrzchromosomalnymi flankującymi powtórzeniami o niskiej liczbie kopii (LCR). Częstość występowania wynosi 1:4000 żywych urodzeń. Podczas gdy objawy somatyczne obejmują wrodzone nieprawidłowości sercowo-naczyniowe i twarzoczaszki, nawracające infekcje i hipokalcemię1, najbardziej rozpowszechnioną grupą objawów są objawy neuropsychiatryczne i obejmują one zaburzenia funkcji poznawczych z lekkim upośledzeniem umysłowym, trudności w zachowaniu i psychozy. Zespół ten wiąże się z występowaniem w ciągu całego życia choroby podobnej do schizofrenii (fenotypowo w większości podobnej do sporadycznej schizofrenii) około 25 razy większej niż w populacji ogólnej, co sprawia, że ​​obecność tej delecji połowiczej jest najsilniejszym znanym czynnikiem ryzyka rozwoju schizofrenii, z wyjątkiem obecności monozygotyczny bliźniak z chorobą. Region 22q11 jest zaangażowany w architekturę ryzyka schizofrenii przez kilka badań powiązań i zawiera szereg proponowanych genów podatności, w tym geny O-metylotransferazy katecholowej (COMT), dehydrogenazy prolinowej (PRODH) i ZDHHC8. Podstawa neuronalna tych wyraźnych zaburzeń neurokognitywnych i psychiatrycznych jest nieznana. Niniejsza praca proponuje (a) zbadanie grupy wyjątkowo dobrze funkcjonujących, normalnej inteligencji, wolnych od psychozy osób z 21q11.2 wykorzystując hierarchiczne multimodalne podejście do obrazowania w celu zdefiniowania fenotypu choroby na poziomie systemów pośrednich w połączeniu z technikami mapowania delecji oraz (b) zbadania funkcjonalnych skutków polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w genach w regionie hemidelecji, które są zaangażowane w schizofrenię, wykorzystując unikalnego faktu, że delecja hemizygotyczna umożliwia natychmiastową konstrukcję haplotypów molekularnych i potencjalnych epistatycznych efektów allelicznych. Oczekuje się, że ta praca (a) wyjaśni patofizjologię objawów OUN w 22q11.2 zespołu i uzyskać pośredni fenotyp mózgu, który pozwoli na badania na małych i nietypowych osobnikach z delecją w celu zdefiniowania poszczególnych genów odpowiedzialnych za deficyt neuropoznawczy i zwiększone ryzyko psychozy, (b) ułatwić identyfikację mechanizmów funkcjonalnych leżących u podstaw zwiększonego ryzyka schizofrenii dla poszczególnych geny podatności w delecji i interakcje alleli ryzyka w usuniętym locus oraz (c) przygotować grunt pod protokół kliniczny, w którym wyniki z (a) i (b) można zastosować w prospektywnym badaniu oceniającym wczesną diagnostykę i podejście interwencyjne na podstawie stwierdzenia ryzyka genetycznego i pośredniego fenotypu w tej grupie pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju psychozy.