Human Anti-Tac (Daclizumab) til behandling af juvenil idiopatisk arthritis (JIA)-associeret uveitis

Pædiatrisk uveitis repræsenterer 5-10 % af alle patienter med uveitis. Uveitis refererer til intraokulære inflammatoriske sygdomme. Den mest almindelige type ikke-infektiøs pædiatrisk uveitis, forbundet med en systemisk sygdom, er JIA-associeret kronisk, anterior uveitis. Terapeutiske overvejelser for pædiatrisk uveitis er ofte meget udfordrende. Nuværende terapeutiske modaliteter omfatter kortikosteroider og andre immunsuppressive midler. Disse modaliteter er ikke altid effektive til at kontrollere sygdommen. Derudover kan de også være forbundet med en højere grad af okulære bivirkninger. For yderligere at tilføje denne udfordring har pædiatrisk uveitis en højere frekvens af okulære komplikationer, selv med de nuværende behandlinger. En effektiv behandling med en sikrere bivirkningsprofil er derfor yderst ønskelig. Daclizumab er et humaniseret monoklonalt antistof rettet mod højaffinitetsinterleukin-2 (IL-2)-receptoren CD25 eller Tac-underenhed. IL-2-receptorsystemet spiller en central rolle i at mediere immunresponser. Blokering af dette system hæmmer immunresponser og kan hæmme lokale inflammatoriske responser, herunder uveitis. Pilotundersøgelser med intravenøse eller subkutane daclizumab-behandlinger tyder på, at daclizumab-behandlinger med 2 mg/kg hver 2.-4. uge for hvilende uveitis effektivt kan erstatte de andre immunsuppressive lægemidler i de fleste tilfælde.

Fordi vi har ringe erfaring med at bruge daclizumab til aktiv uveitis i en pædiatrisk population, vil denne gennemførlighedsundersøgelse inkludere syv forsøgsdeltagere, som normalt ville blive behandlet med systemiske højdosis kortikosteroider eller anden cytotoksisk, systemisk immunsuppressiv medicin. Da daclizumab til andre indikationer kan tolereres ved gentagen dosering på 8-10 mg/kg, vil vi administrere daclizumab for at nå høje serumniveauer med et par doser på 8 mg/kg og 4 mg/kg med to ugers mellemrum. Det primære formål med denne undersøgelse er at indsamle foreløbig information om nytten af ​​akut daclizumab-terapi på aktiv okulær inflammation i en pædiatrisk population. Det primære resultat er opløsning af aktiv sygdom defineret som en totrinsreduktion i den forreste kammercelleskala fra baseline. Sikkerhedsvurdering vil blive foretaget 28 dage og effektvurdering 8 uger efter den indledende daclizumab-injektion. Sekundære resultater vil omfatte fluorescein retinal vaskulær lækage, cystoid makulært ødem, glasagtig uklarhed og synsstyrke. Derudover vil alle bivirkninger blive indsamlet uanset mulig relation til daclizumab. Deltagere, der ikke opfylder sikkerhedsslutpunktet på dag 28, vil få tilladelse til at fortsætte IV daclizumab vedligeholdelsesbehandlinger begyndende på dag 28 med 2 mg/kg hver 4. uge. En effektvurdering vil blive foretaget efter 8 uger, og patienter, som viser en 2-trins reduktion i deres intraokulære inflammation og ikke har opfyldt sikkerhedsendepunktet, vil fortsætte daclizumab-behandling med 2 mg/kg hver 4. uge i i alt 52 uger i Studiet. Hvis en deltager på et hvilket som helst tidspunkt i opfølgningsperioden mister mere end 3 linjers synsstyrke fra baselineundersøgelsen eller opfylder sikkerhedsendepunktet, vil behandlinger blive afbrudt.

Det primære formål med denne gennemførlighedsundersøgelse er at få foreløbig information om sikkerheden og den mulige effekt af daclizumab til behandling af aktiv uveitis, forbundet med JIA.

Det primære fokus for denne feasibility-undersøgelse er et kort eller akut respons-forsøg på relativt højdosis daclizumab-infusioner for at observere, om den forreste celle og flare associerer med aktiv JIA-associeret uveitis straks kan reduceres. For at kvalificere sig til tilmelding skal hver deltager opfylde alle inklusionskriterierne og ikke opfylde nogen af ​​eksklusionskriterierne. Denne undersøgelse vil tilmelde syv deltagere på National Eye Institute (NEI), som i øjeblikket har aktiv JIA-associeret aktiv uveitis. Tilmelding forventes at tage cirka tre måneder. De to induktionsbehandlinger vil blive afsluttet inden for 14 dage, med den primære sikkerhedsevaluering på dag 14 og dag 28 og primær effektvurdering efter 12 uger. Et induktionsregime med intravenøst ​​(IV) daclizumab på 8 mg/kg gives på dag 0 efterfulgt af endnu en IV-dosis på 4 mg/kg på dag 14, forudsat at sikkerhedsendepunktet ikke er opfyldt.

En effektvurdering vil blive foretaget efter 12 uger, og patienter, som viser en 2-trins reduktion i deres intraokulære inflammation og ikke har opfyldt sikkerhedsendepunktet, vil fortsætte med daclizumab-behandling. Opfyldelse af sikkerhedssvigtkriteriet eller at have en alvorlig negativ påvirkning, der kan tilskrives daclizumab-behandlingen, vil være årsag til afbrydelse fra yderligere daclizumab-undersøgelsesbehandlinger. Fortsat opfølgning og standard-of-care alternative behandlinger med en potentielt reduceret besøgsplan vil blive leveret gennem hele forsøgets varighed, hvis daclizumab-behandlinger suspenderes. Efter forsøget kan deltagerne søge andre standardbehandlinger hos deres egen læge eller øjenlæge, eller de kan være berettiget til at tilmelde sig andre forskningsforsøg, hvis disse er tilgængelige.

Deltagere, der viser en 2-trins reduktion i deres øjenbetændelse eller et fald til inaktivitet, uden alvorlige bivirkninger, vil have mulighed for at modtage forlængede behandlinger på 2 mg/kg IV daclizumab-behandlinger med 4 ugers intervaller, begyndende dag 28, for op til i alt 52 uger i undersøgelsen.