Human Anti-Tac (Daclizumab) for å behandle juvenil idiopatisk artritt (JIA)-assosiert uveitt

Pediatrisk uveitt utgjør 5-10 % av alle pasienter med uveitt. Uveitt refererer til intraokulære inflammatoriske sykdommer. Den vanligste typen ikke-infeksiøs pediatrisk uveitt, assosiert med en systemisk sykdom, er JIA-assosiert kronisk, fremre uveitt. Terapeutiske hensyn for pediatrisk uveitt er ofte svært utfordrende. Gjeldende terapeutiske modaliteter inkluderer kortikosteroider og andre immunsuppressive midler. Disse modalitetene er ikke alltid effektive for å kontrollere sykdommen. I tillegg kan de også være assosiert med en høyere grad av okulære bivirkninger. For ytterligere å legge til denne utfordringen, har pediatrisk uveitt en høyere grad av okulære komplikasjoner, selv med dagens terapier. En effektiv behandling med en sikrere bivirkningsprofil er derfor svært ønskelig. Daclizumab er et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot høyaffinitetsinterleukin-2 (IL-2)-reseptoren CD25 eller Tac-underenheten. IL-2-reseptorsystemet spiller en sentral rolle i å formidle immunresponser. Blokkering av dette systemet hindrer immunresponser og kan hemme lokale inflammatoriske responser, inkludert uveitt. Pilotstudier med intravenøs eller subkutan daclizumab-behandling tyder på at daclizumab-behandlinger med 2 mg/kg hver 2.-4. uke for stillestående uveitt effektivt kan erstatte de andre immunsuppressive medikamentene i de fleste tilfeller.

Fordi vi har liten erfaring med bruk av daclizumab for aktiv uveitt i en pediatrisk populasjon, vil denne mulighetsstudien inkludere syv studiedeltakere som normalt vil bli behandlet med systemiske, høydose kortikosteroider eller andre cytotoksiske, systemiske immunsuppressive medisiner. Siden daclizumab for andre indikasjoner kan tolereres med gjentatt dosering på 8-10 mg/kg, vil vi administrere daclizumab for å nå høye serumnivåer med et par doser på 8 mg/kg og 4 mg/kg med to ukers mellomrom. Hovedmålet med denne studien er å samle inn foreløpig informasjon om nytten av akutt daclizumab-behandling på aktiv okulær betennelse i en pediatrisk populasjon. Det primære resultatet er oppløsning av aktiv sykdom definert som en to-trinns reduksjon i celleskalaen i fremre kammer fra baseline. Sikkerhetsvurdering vil bli gjort 28 dager og effektvurdering 8 uker etter den første daclizumab-injeksjonen. Sekundære utfall vil inkludere fluorescein retinal vaskulær lekkasje, cystoid makulaødem, glassaktig uklarhet og synsskarphet. I tillegg vil alle bivirkninger samles uavhengig av mulig relasjon til daclizumab. Deltakere som ikke oppfyller sikkerhetsendepunktet på dag 28, vil få tillatelse til å fortsette IV daclizumab vedlikeholdsbehandlinger fra dag 28 med 2 mg/kg hver 4. uke. En effektvurdering vil bli foretatt ved 8 uker, og pasienter som viser en 2-trinns reduksjon i sin intraokulære betennelse og ikke har nådd sikkerhetsendepunktet, vil fortsette daclizumab-behandling med 2 mg/kg hver 4. uke i totalt 52 uker i studien. Når som helst i oppfølgingsperioden, hvis en deltaker mister mer enn 3 linjer med synsskarphet fra baseline-studien, eller når sikkerhetsendepunktet, vil behandlingen avbrytes.

Hovedmålet med denne mulighetsstudien er å få foreløpig informasjon om sikkerheten og mulig effekt av daclizumab for å behandle aktiv uveitt assosiert med JIA.

Hovedfokuset for denne mulighetsstudien er en kort eller akutt responsforsøk på relativt høydose daclizumab-infusjoner for å observere om den fremre cellen og blusset assosieres med aktiv JIA-assosiert uveitt umiddelbart kan reduseres. For å kvalifisere for påmelding må hver deltaker oppfylle alle inklusjonskriteriene og ikke oppfylle noen av eksklusjonskriteriene. Denne studien vil registrere syv deltakere ved National Eye Institute (NEI) som for tiden har aktiv JIA-assosiert aktiv uveitt. Påmelding forventes å ta omtrent tre måneder. De to induksjonsbehandlingene vil bli fullført innen 14 dager, med den primære sikkerhetsevalueringen på dag 14 og dag 28 og primær effektvurdering etter 12 uker. Et induksjonsregime med intravenøs (IV) daclizumab ved 8 mg/kg gis på dag 0 etterfulgt av en ny IV-dose på 4 mg/kg på dag 14, forutsatt at sikkerhetsendepunktet ikke er oppfylt.

En effektvurdering vil bli foretatt ved 12 uker, og pasienter som viser en 2-trinns reduksjon i sin intraokulære betennelse, og som ikke har oppfylt sikkerhetsendepunktet, vil fortsette med daclizumabbehandling. Å oppfylle kriteriet om sikkerhetssvikt eller ha en alvorlig uønsket påvirkning som kan tilskrives daclizumab-behandlingen vil være grunn til å avslutte fra ytterligere daclizumab-studiebehandlinger. Fortsatt oppfølging og alternative behandlinger med standard behandling med en potensielt redusert besøksplan vil bli gitt gjennom forsøkets varighet hvis daclizumab-behandlinger avbrytes. Etter utprøvingen kan deltakerne søke andre standardbehandlinger fra sin egen lege eller øyelege, eller de kan være kvalifisert til å melde seg på andre forskningsstudier hvis disse er tilgjengelige.

Deltakere som viser en 2-trinns reduksjon i øyebetennelsen eller en reduksjon til inaktivitet, uten alvorlige uønskede hendelser, vil ha muligheten til å motta utvidede behandlinger på 2 mg/kg IV daclizumab-behandlinger med 4 ukers mellomrom, fra dag 28, for opp til totalt 52 uker i studien.