Humaan Anti-Tac (Daclizumab) voor de behandeling van juveniele idiopathische artritis (JIA)-geassocieerde uveïtis

Pediatrische uveïtis vertegenwoordigt 5-10% van alle patiënten met uveïtis. Uveïtis verwijst naar intraoculaire ontstekingsziekten. Het meest voorkomende type niet-infectieuze pediatrische uveïtis, geassocieerd met een systemische ziekte, is JIA-geassocieerde chronische, anterieure uveïtis. Therapeutische overwegingen voor uveïtis bij kinderen zijn vaak zeer uitdagend. De huidige therapeutische modaliteiten omvatten corticosteroïden en andere immunosuppressiva. Deze modaliteiten zijn niet altijd effectief bij het beheersen van de ziekte. Bovendien kunnen ze ook in verband worden gebracht met een hoger aantal oculaire bijwerkingen. Om deze uitdaging nog groter te maken, heeft pediatrische uveïtis een hoger percentage oculaire complicaties, zelfs met de huidige therapieën. Bijgevolg is een effectieve behandeling met een veiliger bijwerkingenprofiel zeer gewenst. Daclizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat is gericht tegen de CD25- of Tac-subeenheid met hoge affiniteit interleukine-2 (IL-2)-receptor. Het IL-2-receptorsysteem speelt een centrale rol bij het mediëren van immuunresponsen. Het blokkeren van dit systeem belemmert immuunreacties en kan lokale ontstekingsreacties remmen, waaronder uveïtis. Pilotstudies met intraveneuze of subcutane daclizumab-behandelingen suggereren dat daclizumab-behandelingen met 2 mg/kg elke 2-4 weken voor slapende uveïtis de andere immunosuppressieve medicatie in de meeste gevallen effectief kunnen vervangen.

Omdat we weinig ervaring hebben met het gebruik van daclizumab voor actieve uveïtis bij een pediatrische populatie, zal deze haalbaarheidsstudie zeven studiedeelnemers inschrijven die normaal zouden worden behandeld met systemische, hooggedoseerde corticosteroïden of andere cytotoxische, systemische immunosuppressieve medicatie. Aangezien daclizumab voor andere indicaties kan worden getolereerd met herhaalde doseringen van 8-10 mg/kg, zullen we daclizumab toedienen om hoge serumspiegels te bereiken met een paar doses van 8 mg/kg en 4 mg/kg met een tussenpoos van twee weken. Het primaire doel van deze studie is het verzamelen van voorlopige informatie over het nut van acute daclizumab-therapie bij actieve oogontsteking bij pediatrische patiënten. Het primaire resultaat is het verdwijnen van de actieve ziekte, gedefinieerd als een vermindering in twee stappen van de celschaal van de voorste oogkamer ten opzichte van de basislijn. De veiligheidsbeoordeling zal 28 dagen worden uitgevoerd en de beoordeling van de werkzaamheid 8 weken na de eerste daclizumab-injectie. Secundaire uitkomsten zijn fluoresceïne retinale vasculaire lekkage, cystoïd maculair oedeem, glasvocht en gezichtsscherpte. Bovendien zullen alle bijwerkingen worden verzameld, ongeacht de mogelijke relatie met daclizumab. Deelnemers die het veiligheidseindpunt op dag 28 niet halen, mogen IV daclizumab-onderhoudsbehandelingen voortzetten vanaf dag 28 met 2 mg/kg elke 4 weken. Na 8 weken wordt de werkzaamheid beoordeeld en patiënten die een vermindering in 2 stappen van hun intraoculaire ontsteking laten zien en het veiligheidseindpunt niet hebben bereikt, zullen de behandeling met daclizumab voortzetten met 2 mg/kg elke 4 weken gedurende in totaal 52 weken in de studie. Als een deelnemer op enig moment tijdens de follow-upperiode meer dan 3 lijnen gezichtsscherpte verliest ten opzichte van het basisonderzoek, of het veiligheidseindpunt bereikt, worden de behandelingen stopgezet.

Het primaire doel van deze haalbaarheidsstudie is het verkrijgen van voorlopige informatie over de veiligheid en mogelijke werkzaamheid van daclizumab voor de behandeling van actieve uveïtis, geassocieerd met JIA.

De primaire focus van deze haalbaarheidsstudie is een korte of acute responsstudie op relatief hoge doses daclizumab-infusies om te observeren of de voorste cel en opflakkering geassocieerd met actieve JIA-geassocieerde uveïtis onmiddellijk kan worden verminderd. Om in aanmerking te komen voor inschrijving moet elke deelnemer voldoen aan alle inclusiecriteria en niet aan een van de uitsluitingscriteria. Deze studie zal zeven deelnemers inschrijven bij het National Eye Institute (NEI) die momenteel actieve JIA-geassocieerde actieve uveïtis hebben. De inschrijving duurt naar verwachting ongeveer drie maanden. De twee inductiebehandelingen zullen binnen 14 dagen worden afgerond, met de primaire veiligheidsevaluatie op dag 14 en dag 28 en primaire werkzaamheidsbeoordeling na 12 weken. Een inductieregime van intraveneus (IV) daclizumab met 8 mg/kg wordt gegeven op dag 0, gevolgd door nog een intraveneuze dosis van 4 mg/kg op dag 14, op voorwaarde dat het veiligheidseindpunt niet is bereikt.

Na 12 weken wordt de werkzaamheid beoordeeld en patiënten die een vermindering in twee stappen van hun intraoculaire ontsteking laten zien en het veiligheidseindpunt niet hebben bereikt, zullen doorgaan met de behandeling met daclizumab. Het voldoen aan het criterium voor falen van de veiligheid of het hebben van een ernstig nadelig effect dat toe te schrijven is aan de behandeling met daclizumab, zal reden zijn voor beëindiging van verdere onderzoeksbehandelingen met daclizumab. Voortdurende follow-up en standaardzorg alternatieve behandelingen met een mogelijk verkort bezoekschema zullen tijdens de duur van het onderzoek worden verstrekt als behandelingen met daclizumab worden opgeschort. Na het onderzoek kunnen deelnemers andere standaardbehandelingen zoeken bij hun eigen arts of oogarts, of ze kunnen in aanmerking komen om zich in te schrijven voor andere onderzoeksonderzoeken als deze beschikbaar zijn.

Deelnemers die een 2-staps vermindering van hun oogontsteking of een afname van inactiviteit laten zien, zonder ernstige bijwerkingen, hebben de optie om verlengde behandelingen van 2 mg/kg IV daclizumab-behandelingen te krijgen met tussenpozen van 4 weken, te beginnen op dag 28, voor tot een totaal van 52 weken in het onderzoek.